El equipo que dirige Mariano Barbacid, Grupo AXA-Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) de Oncología Experimental, ha conseguido eliminar las células tumorales, en modelo experimental de ratón, de un subtipo de cáncer de páncreas, concretamente el adenocarcinoma ductal avanzado, tras la inhibición combinada de dos dianas moleculares, EGFR y c-RAF, mediadoras de las señales de KRAS, proteína involucrada en la mayoría de los cánceres humanos y responsable del inicio de este tipo de cáncer pancreático en más del 95 por ciento de los casos. Los datos de este hallazgo acaban de ser publicados en el último número de Cancer Cell.
A pesar de que, hasta el momento, nunca se ha había conseguido la regresión completa del cáncer pancreático, lo que ya constituye un hito dadas las características de un tumor agresivo y que dispone de limitadas opciones terapéuticas, Barbacid ha pedido, una vez más, prudencia, ya que “su aplicabilidad u utilidad clínicas no será posible hasta, como mínimo, dentro de 5-10 años”, aún reconociendo de que se trata de un paso importante que abre nuevas expectativas y para “dejar de utilizar, en el futuro, la quimioterapia sistémica, no personalizada, como única vía actual terapéutica para cáncer de páncreas”·.
La utilidad y aplicabilidad clínica de este hallazgo no será posible al menos hasta dentro de 5-10 años. Hay que ser prudentes
El investigador ha presentado hoy en Madrid los datos de esta prometedora investigación, financiada por la Fundación Científica de la Asociación Española contra el Cáncer (AECC), junto a Alfredo Carrato, jefe del Servicio de Oncología del Hospital Ramón y Cajal, de Madrid, encargado de proporcionar las muestras de tejido tumoral insertada al modelo experimental-, y director del Instituto Ramón y Cajal de Investigación Sanitaria (YRYCIS), y Marta Pujol, directora de Investigación de la AECC.
Doble inhibición molecular
El 95 por ciento de los adenocarciomas pancreáticos ductales (ADP) presentan mutaciones en el oncogen KRAS, pero actualmente, y a pesar de ser uno de los oncogenes más conocidos, no es farmacológicamente abordable porque “todavía no sabemos cómo inhibir KRAS”. Sin embargo, todos sus efectores, que son cinasas, sí pueden ser abordados con moléculas, aunque ninguna de ellas ha sido aprobada por las administraciones sanitarias.
Ejemplos claros son EGFR y c-RAF. “Existen inhibidores para EGFR, muy buenos, pero el reto es cómo bloquear c-RAF, dado que los inhibidores diseñados para ello han mostrado una elevada toxicidad y su actividad como diana específica en cáncer no está totalmente comprobada”, indica el investigador.
Pequeñas moléculas que degradan
Así, pues, la pregunta es ¿cuál es la vía a seguir? Barbacid lo tiene claro y es, precisamente, una de las principales líneas de estudio de su grupo: la química de la degradación, fenómeno que permite la generación de pequeñas moléculas químicas –ubiquitinas u otras del proteasoma- que se liguen a la proteína c-RAF y puedan degradarla.
“Parece que esta vía química puede ser aplicable y aportar beneficios a la terapéutica futura, no sólo en páncreas sino también en pulmón y, previsible y teóricamente, a un amplio espectro de dianas”.
La vía química se centra en encontrar pequeñas moléculas que se peguen a las proteínas, generar un Protac y desarrollar toda la estrategia farmacológica
Posteriormente al hallazgo de estas pequeñas moléculas que se adhieran a la proteína, se generaría un Protac –que según ha adelantado a DM Barbacid, su futuro desarrollo podría llevarse a cabo en colaboración con la farmacéutica Lilly-, después se intentaría realizar todo el desarrollo farmacológico para analizar toxicidades y estabilidad de la proteína en plasma, entre otros aspectos. También sería importante encontrar dianas adicionales para bloquear dianas que ahora muestran resistencia”.
Más investigación para reducir mortalidad
El 95 por ciento de los cánceres de páncreas son ductales. El resto corresponden al subtipo neuroendocrino, según ha indicado Alfredo Carrato, quien explica que, en estos momento, el eje vertebral de la terapia en todos los subtipos sigue siendo la quimioterapia sistémica, a pesar de que las líneas de investigación siguen en marcha: inmunoterapias, vacunas, moléculas dirigidas hacia la reparación del ADN, más sensibles a los platinos y los inhibidores del PARP, así como a estudios en microbiota e incluso sobre inhibidores del estroma que, en este cáncer, es muy abundante y se alía con las células tumorales para invadir y producir metástasis.
A su juicio, el cáncer de páncreas, uno de los más agresivos y que mayores cifras de mortalidad ostenta, merece más interés, sobre todo para apoyar las investigaciones: “es un tumor muy poco estudiado, ocupa sólo un 2% de la investigación, cuando es el responsable de un 90% de la mortalidad por cáncer”.
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