El síndrome de Opitz C (OCS), una enfermedad ultrarrara que causa graves discapacidades físicas e intelectuales, tiene una base genética muy heterogénea que dificulta el diagnóstico médico y la intervención terapéutica, según una investigación llevada a cabo por los profesores Daniel Grinberg, Susanna Balcells y Roser Urreizti, del Grupo de Investigación en Genética Molecular Humana de la Facultad de Biología de la Universidad de Barcelona y del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CiberRER). El nuevo trabajo, publicado en Expert Opinion on Orphan Drugs, concluye que esta patología grave y extremadamente rara del neurodesarrollo podría considerarse como un auténtico “síndrome privado” en cada paciente.
Descrita en 1969 por el genetista John M. Opitz, esta patología ultrarrara —con pocos casos diagnosticados en el mundo— presenta una gran variabilidad clínica con diferentes grados de severidad (trigonocefalia, discapacidad intelectual, retraso psicomotriz). Por ello, la sintomatología clínica de esta dolencia se puede solapar con la de otras enfermedades minoritarias similares (síndromes de Kleefstra, Kabuki, Bohring-Opitz).
Sin embargo, pese a compartir diversas manifestaciones clínicas, «esta enfermedad no muestra una base genética común a todos los afectados y su modelo de transmisión hereditaria es todavía desconocido», destacan los autores, que también son miembros del Instituto de Biomedicina de la Universidad de Barcelona (IBUB) y el Instituto de Investigación Sant Joan de Déu (IRSJD).
De esta forma, y según ha manifestado a DM Grinberg, en principio, para realizar el diagnóstico diferencial patológico y en el momento más adecuado, habría que realizar “la secuenciación de todo el exoma, ya que los genes encontrados son diferentes en cada caso. Seguramente se irán desarrollando paneles de genes más específicos. El estudio habría que hacerlo lo antes posible dado que cualquier posible intervención tendrá una ventana limitada de tiempo y será efectiva, seguramente, sólo en la primera etapa de la vida”.
Las tecnologías de secuenciación de todo el exoma serían necesarias para facilitar el diagnóstico molecular
De difícil diagnóstico por su amplio patrón clínico, esta patología ha sido asociada con diversos genes —por ejemplo, ASXL1, CD96, ASXL3 y MAGEL2— desde el año 2007. Las líneas de trabajo del Grupo de Investigación en Genética Molecular Humana (UB-CIBERER-HSJD) —en el que también participan Raquel Rabionet y Laura Castilla— están ampliando el conocimiento de las bases genéticas de esta patología sin posibilidades de tratamiento, diagnóstico prenatal o consejo genético hasta la actualidad.
En este tipo de enfermedades ultrarraras, la aplicación de nuevas tecnologías de secuenciación masiva es un factor decisivo para facilitar el diagnóstico molecular de los pacientes y así poder avanzar en la exploración de aplicaciones terapéuticas. apuntan los expertos. “Por el momento, señala a DM Balcells, no hay terapias definitivas para estas patologías, pero empiezan a haber posibles tratamientos paliativos, en algunos casos, y seguramente habrá más en el futuro, pero el diagnóstico precoz, concreto y diferencial es importante”.
No hay terapias definitivas, pero empieza a haber potenciales tratamientos paliativos, que probablemente aumentarán en el futuro
En algunos casos, los pacientes afectados por este tipo de enfermedades ultrarraras pueden recibir un diagnóstico inicial incompleto y demasiado genérico, que dificulta cualquier iniciativa de intervención terapéutica. Este es el caso de un estudio reciente con participación del Grupo de Investigación en Genética Molecular Humana que ha identificado dos mutaciones en el gen PIGT de un paciente inicialmente diagnosticado con el síndrome de Opitz C.
Estudios funcionales en genes concretos podrían ayudar a definir posibles dianas terapéuticas
Dicho estudio ha podido perfilar un diagnóstico molecular más preciso de la causa de la patología real —con pocos casos citados en la literatura científica— que afectaba a este paciente, considerado en un primer momento como Opitz C. La investigación, publicada en Medicine, se ha desarrollado en colaboración con expertos del Centro de Genética Clínica y la Universidad de Nueva Gales del Sur (Australia), entre otras instituciones.
Según Grinberg, el siguiente paso de las investigaciones es que para algunos genes concretos, “estamos realizando estudios funcionales para entender la relación entre la mutación encontrada y la patología. Los resultados ayudarán a definir posibles dianas terapéuticas“, señala a DM .
Los investigadores consideran que la posibilidad de realizar análisis familiares —mediante secuenciación del exoma o whole-exome sequencing (WES)— y la colaboración internacional resultan “imprescindibles para impulsar el conocimiento de las enfermedades raras del neurodesarrollo”.
De Malta a Yemen: genes, familias y enfermedades ultrarraras
La colaboración científica internacional también ha sido decisiva para el diagnóstico genético en más casos de afectaciones severas en el neurodesarrollo que se habían considerado como síndrome de Opitz C. En concreto, el equipo de la Universidad de Barcelona también ha participado en la identificación de nuevas mutaciones genéticas asociadas al síndrome DPH1 —una enfermedad minoritaria con baja prevalencia en la población— en pacientes de dos familias distintas y originarias de Malta y el Yemen.
En el estudio, publicado en European Journal of Human Genetics, se ha analizado el efecto de las nuevas mutaciones en el gen DPH1 identificadas en estos pacientes y también de las que se habían citado previamente en la literatura científica. Mediante la aplicación de un ensayo bioquímico y de un modelo computacional de la proteína DPH1 y sus variantes, se ha podido evaluar la capacidad enzimática de la forma natural y mutada de esta proteína, que está relacionada con los procesos de embriogénesis y organogénesis.
En la investigación también han colaborado los equipos dirigidos por la profesora Bryn D. Webb, de la Escuela de Medicina Icahn de Mount Sinai de Nueva York (Estados Unidos),así como Guillem Plasencia (empresa Lead Molecular Design, Sant Cugat del Vallès) y Ulrich Brinkmann (Centro de Innovación Roche, Alemania).
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