Disponer de una vacuna terapéutica y conseguir la curación son dos retos actuales de la investigación en el campo del VIH, donde aparecen nuevas alternativas que, en algunos casos, son muy arriesgadas y poco aplicables al común de los pacientes, como el trasplante de médula o las terapias génicas. José Alcamí, director de la Unidad de Inmunopatología del Sida en el Instituto de Investigación Carlos III y coordinador de la Red Española de Investigación en Sida (RIS), muestra cautela ante esas propuestas curativas. “Investigamos para comprender más sobre el VIH y llegar algún día a curarlo, pero ahora mismo no creo que sea una urgencia porque los pacientes se mantienen con la misma rutina que un hipertenso, con pastilla diaria y pocos efectos secundarios”. Así, el investigador considera que los tratamientos que no conlleven riesgos o efectos secundarios importantes son los que harán progresar, mientras que los trasplantes de médula o las terapias génicas “son excepciones con gran valor biológico, pero no son normas terapéuticas a seguir ni creo que sean un abordaje idóneo para curar el VIH a medio plazo”.
José Alcamí, director de la Unidad de Inmunopatología del Sida en el Instituto de Investigación Carlos III. (P. Laguna)
Durante la lección magistral del XIX Congreso de la Sociedad Española Interdisciplinaria del Sida (Seisida), celebrado en Alicante, Alcamí ha desglosado en cinco grupos las estrategias de curación que se investigan actualmente. Unas se dirigen a activar los reservorios del virus (inhibidores de histona desacetilasas, agonistas de TLR, activadores de PK o el antirretroviral maraviroc) y otras a bloquearlos (inhibidores de tirosina-cinasa e inhibidores de mTOR). Las terapias génicas bajo estudio son el apagado de CCR5 con nucleasas ZFN y el silenciamiento del VIH con Crispr/Cas9. Pero también está la vía de la potenciación inmune, en la que se incluyen las vacunas terapéuticas, tratamientos anti PD1/PDL1/ CTL4, interferón clase I y el fármaco inmunomodulador fingolimod (tratamiento para la esclerosis múltiple). Completan la panoplia los estudios sobre el trasplante de médula ósea y los anticuerpos neutralizantes, aunque el experto se decanta claramente por la “potenciación de la respuesta inmunológica y el uso de anticuerpos como estrategia curativa más realista”. La mayoría de los estudios buscan frenar o eliminar los reservorios del virus para que no repunte. “Se intentó sacarlo de la madriguera con un fármaco y destruirlo con otro, pero persistió el VIH latente y ahora ensayamos estrategias “inesperadas”, con mejores perspectivas a corto y medio plazo”.
Pseudopartículas virales utilizadas en vacunas. Las flechas indican la expresión de la proteína de la envuelta del VIH. A la izquierda aparecen linfocitos infectados activados por el VIH, según indican las imágenes obtenidas por Eloísa Yuste, del Servicio de Microscopía Electrónica del Instituto de Salud Carlos III, en Madrid.
Se trata, por un lado, de potenciar la respuesta inmunológica con algunos fármacos para poder controlar los reservorios de VIH. Se han hecho ensayos clínicos utilizando tratamientos eficaces para otras enfermedades, pero hay un abordaje más “sorprendente”, que es el uso de anticuerpos neutralizantes. Según Alcamí, ya se demostró que tratando a macacos con anticuerpos del virus del simio se producía la lógica reducción de carga viral durante el tratamiento, pero en algunos animales desapareció para siempre.
A su juicio, los anticuerpos podrían llegar a identificar los reservorios y permitir que el sistema inmune los destruya, entre otras hipótesis. En un ensayo en humanos combinando dos anticuerpos ha desaparecido el virus en 2 de los 9 pacientes, pero en el resto de sujetos el virus repuntó y se hizo resistente a los anticuerpos. “Para que esta terapia tenga recorrido debería tener resultados a largo plazo, es decir, que una inyección con anticuerpos permitiera estar dos años sin tratamiento”.
Otros fármacos
Alcamí matiza que existen dos tipos de potenciadores de la respuesta inmune y que los que se usan en cáncer son muy tóxicos y dan lugar a otras enfermedades. Pero existen otros fármacos que ‘educan’ al sistema inmunológico para que reconozca el VIH y lo controle. En el Carlos III se estudia el papel de los inhibidores de tirosina-cinasas. Parece que tienden a controlar la replicación del VIH, aumentar la resistencia a la infección y potenciar la respuesta inmune con un efecto bastante prolongado. Están a la espera de financiación para empezar un ensayo clínico.
El papel esencial de los ‘controladores de élite’
La Red de Investigación del SIDA (Retics-RIS) investiga con una perspectiva multifactorial sobre los pacientes VIH llamados “controladores de élite”, que son aquellos que controlan cargas virales reducidas sin ningún tratamiento antirretroviral, y que José Alcamí define como “un auténtico banco de pruebas para los investigadores que puede suponer hasta el 3 por ciento de todos los infectados por VIH”. De hecho, constituye una de las líneas actuales de investigación más potente y que más grupos implica en la la citada red.
Los “controladores” son un colectivo pequeño pero muy heterogéneo, que pueden tener marcadores genéticos de protección, una respuesta inmune especialmente potente, o virus defectivos. Por ello hay que abordar su estudio desde múltiples perspectivas, intentando comprender los mecanismos genéticos, virales e inmunológicos que ayudan a controlar la enfermedad sin progresar al sida.
“Si logramos comprender cómo controlan la infección estos pacientes tendremos herramientas para intentar transformar a los pacientes típicos de VIH en pacientes controladores. También es esencial descifrar las causas por las que se pierde el control con el tiempo. “Sería necesario concretar si se han vuelto a infectar, si se reactiva el virus por una enfermedad intercurrente que debilite el sistema inmune o porque su envejecimiento favoreciera su replicación”.
España cuenta con la mayor cohorte del mundo: 700 pacientes controladores identificados en diferentes hospitales. Todos ellos donan muestras de sangre para investigación y se almacenan en el Biobanco de la Red del Sida gestionado por el Marañón, de Madrid. El grupo de Investigación en Infección e Inmunidad -INIM de Francesc Vidal, junto a otros de la Retics-RIS- ha estudiado el proteoma y el metaboloma de estos pacientes, viendo que los “controladores persistentes” se caracterizan por un perfil proteómico menos proinflamatorio y un perfil metabolómico asociado a menor daño mitocondrial y menor estrés oxidativo que los “controladores transitorios”.
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