Aproximadamente el 30 por ciento de todos los tumores que se diagnostican en mujeres son de mama. Gracias al desarrollo de las técnicas de diagnóstico y los programas de cribado, en la mayoría de estos casos la enfermedad se detecta en un estadio precoz. Pero una de cada diez pacientes debutará con un cáncer avanzado o metastásico. Y aunque normalmente se logra contener y evitar que la enfermedad se vuelva agresiva, también entre dos y tres mujeres de las nueve diagnosticadas precozmente acabarán teniendo un recidiva o la enfermedad progresará.
En estas pacientes la curación hoy en día no es posible y los esfuerzos de los médicos se centran en lograr aumentar su supervivencia con el menor número de efectos secundarios posibles. En los últimos años las terapias hormonales en las pacientes que presentan un tumor HR+ están logrando retrasar el uso de quimioterapia. Por su parte, las quinasas dependientes de ciclinas (CDK) son enzimas que regulan el correcto desarrollo del ciclo celular. Los inhibidores de estas CDK son usados en el tratamiento del cáncer para evitar la proliferación de las células tumorales.
“Se pensó que una combinación de ambos fármacos podía tener un efecto beneficioso en las pacientes de cáncer de mama, ayudando a retrasar en lo posible la administración de quimioterapia. Por una parte, el tratamiento hormonal retrasa el crecimiento del tumor y tienen un impacto demostrado en la supervivencia de las pacientes mientras que los inhibidores de CDK4/6 podían mejorar este resultado”, explica Joaquín Gavilá, oncólogo del Instituto Valenciano de Oncología, en el congreso ESMO 2019, que se celebra estos días en Barcelona.
Ahora dos estudios dados a conocer en ESMO han demostrado que agregar al tratamiento hormonal un inhibidor de CDK4/6 logra aumentar la supervivencia global en pacientes con cáncer de mama avanzando HR+ y HER2 negativo. “Los resultados de estos dos estudios sin duda avalan que estas combinaciones pasen a ser el estándar en el tratamiento del cáncer de mama HR+ en estado avanzado y abren la puerta a investigar si pueden ser también exitosos en el tratamiento de estados más precoces de la enfermedad”, comenta Nadia Harbeck, de la Universidad de Munich (Alemania).
Aumento de la supervivencia con los inhibidores CDK4/6
El primero de ellos es el Monaleesa-3, que evaluó la eficacia de ribociclib, uno de estos inhibidores de CDK4/6, combinado con fulvestrant, un antagonista de los receptores de estrógeno, como primera y segunda línea de tratamiento en mujeres postmenopáusicas. Los datos del estudio demostraron como aumentaba la supervivencia de las pacientes a los 36 meses desde el 57,8 por ciento cuando recibían el placebo hasta el 67 por ciento con el combinado y a los 42 meses se pasaba del 45,9 por ciento hasta el 58,2 por ciento.
“Todo esto se traduce en que se lograba reducir el riesgo de muerte hasta en un 28 por ciento y esto pasaba tanto cuando se administraba el tratamiento como primera línea como cuando se hacía en segunda línea tras desarrollar las pacientes resistencia a la terapia endocrino”, manifiesta Dennis Slamon, de la Universida de California en Los Ángeles (EE.UU.) y primer autor del estudio.
En cuanto al perfil de seguridad de esta combinación de fármacos, en líneas generales los efectos secundarios fueron muy similares con respecto al placebo, con la excepción de la neutropenia, la disminución aguda o crónica de granulocitos de la sangre, condición anormal que puede predisponer al cuerpo humano a contraer infecciones. “Sin embargo, a diferencia de la neutropenia que se produce con la quimioterapia, la de ribociclib no es irreversible y no produce riesgo de infección, ya que solo se produce una parada en la maduración del granulocito y estos no se mueren, con lo que es fácilmente manejable este efecto secundario”, apunta José Ángel García, oncólogo clínico y responsable de la Unidad de Cáncer de Mama del Hospital Universitario Clínico San Carlos de Madrid.
Retraso en la administración de quimioterapia
El segundo estudio que se ha presentado en ESMO es el Monarch 2, en el cual se comparaba otro inhibidor de CDK4/6, en este caso abemaciclib, combinado también con fulvestrant. La población del estudio fueron también mujeres con cáncer de mama avanzado HR+ y HER2 negativo, aunque aquí sin importar si eran premenopáusicas, perimenopáusicas o postmenopáusicas. Uno de los criterios de inclusión es que las pacientes deberían haber recibido previamente al menos una línea de tratamiento y desarrollado resistencia a la terapia endocrina.
La combinación volvió a demostrar eficacia, aumentando la progresión libre de enfermedad desde los 9,3 meses en las pacientes con fulvestrant y placebo hasta los 16,9 meses en las que recibían la combinación. La supervivencia global también mejoró, pasando desde los 37,3 meses hasta los 46,7 meses.
“Pero sin duda uno de los datos más importantes es que esta combinación de abemaciclib y fulvestrant es capaz de retrasar hasta en un 60 por ciento la administración de la quimioterapia, con la mejora para la calidad de vida que esto supone”, destacó George Sledge, de la Universidad de Stanford (EE.UU.) y autor principal de la investigación, quien añadió que “la respuesta se da en todos los subgrupos, incluso en aquellos que tenía un peor pronóstico, mejorando siempre la supervivencia libre de progresión y la supervivencia global de las pacientes”.
Inmunoterapia para cáncer de mama triple negativo
Las buenas noticias durante ESMO para el cáncer de mama también tuvieron otro protagonista. En este caso el cáncer de mama triple negativo, el subtipo más agresivo de cáncer de mama y que afecta con mayor frecuencia a las mujeres jóvenes. En este caso se presentaron los datos del estudio Keynote-522 y que evaluó la eficacia de un tratamiento combinado de quimioterapia e inmunoterapia para mejorar la respuesta patológica completa en pacientes con cáncer de mama triple negativo en fase precoz.
En este caso se empleó pembrolizumab, un anticuerpo monoclonal dirigido contra PD-L1, y que ya había demostrado con anterioridad actividad tumoral y un perfil manejable de efecto secundarios en pacientes con metástasis de cáncer de mama triple negativo, siendo usado como un tratamiento en primera línea.
Ahora en estados precoces de la enfermedad, pembrolizumab vuelve a demostrar su capacidad de mejorar los resultados combinado con la quimioterapia. “El uso de la quimioterapia ayuda a romper las células tumorales y que estas desprendan antígenos que ayuden al sistema inmune a detectarlas y actuar más fácilmente contra ellos, por lo que su combinación con inmunoterapia nos hacía ser optimistas”, asegura Peter Schmid, de la Universidad Queen Mary de Londres (Reino Unido).
Los datos del estudio han demostrado que la combinación lograba una respuesta patológica completa en el 64,8 por ciento de las pacientes, mientras que la quimioterapia en monoterapia solo alcanzaba el 51,2 por ciento. “Hay que tener en cuenta que esta respuesta tiene una gran influencia en el incremento de la supervivencia global. Por eso los resultados de este estudio que demuestran como se mejora sustancialmente pueden tener un gran impacto en el tratamiento de estas pacientes. Faltaría saber ahora identificar mejor a aquellas que responden de una forma mejor para maximizar los beneficios de esta combinación”, expone Giuseppe Curigliano, de la Universidad de Milán (Italia).
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