Un estudio internacional realizados por investigadores del Instituto de Neurociencias UMH-CSIC en Alicante presenta un novedoso análisis multiómico de los cambios en la organización del material genético de las neuronas desencadenados por la activación neuronal tanto en un contexto patológico, como la epilepsia, como fisiológico, el aprendizaje y la formación de recuerdo. Algunos de estos cambios son estables y pueden ser detectados incluso días después de la activación neuronal, como una forma de memoria genética de la activación pasada
El trabajo, llevado a cabo en roedores y publicado en Nature Neuroscience, revela nuevos mecanismos moleculares que contribuyen a la plasticidad del cerebro adulto. Los cambios iniciados por la activación neuronal son más complejos y actúan a más niveles de lo que se pensaba hasta ahora. Además de los investigadores de Alicante también han participado de la Universidad de Emory, en Atlanta, Estados Unidos, quienes describen por primera vez los cambios que tienen lugar en el material genético de las neuronas excitadoras del hipocampo de ratones adultos cuando se activan.
Según Ángel Barco, del Instituto de Neurociencias UMH-CSIC y director del estudio, de esta investigación se derivan dos posibles beneficios para el estudio de patologías: El primero se refiere al avance técnico, pues el artículo es de tipo “Recurso” (Resource), ya que introduce nuevas técnicas para el análisis genómico en neuronas que podrían ser aplicadas a multitud de modelos de enfermedad.
Doble beneficio
Además, y según indica a DM, otro posible beneficio se refiere a los resultados obtenidos en el contexto de un modelo murino de epilepsia. “Nuestros análisis de todo el genoma identifica varias docenas de genes y regiones reguladoras que resultan alteradas como resultado de la crisis epiléptica. Nuestro estudio se centra en el análisis de todo el genoma, pero una vez identificadas estas regiones, nosotros mismos – u otros grupos de investigación ya que los resultados genómicos son públicos – podríamos investigar su contribución a la patología una a una.
Por primera vez se han utilizado técnicas de neurogenómica en un cerebro experimental intacto
Saber cómo la activación de una neurona cambia su propia respuesta futura, lo que constituye una forma de memoria celular esencial para la formación de recuerdos, ha sido el principal objetivo, para lo cual se han utilizado varias técnicas de neurogenómica que se aplican por primera vez en un cerebro intacto de ratón.
Jordi Fernández Albert, Michal Lipinski, Juan Medrano y Ana María Martín, del equipo de Ángel Barco, en primer término de la imagen.
El objetivo era descubrir qué ocurre en una neurona que se activa ante un contexto novedoso. “Esto es importante para la formación de la memoria, pero es muy difícil de abordar experimentalmente. Cuando centramos la atención en algo concreto se activa un grupo muy pequeño de neuronas distribuidas de forma difusa en el cerebro y es difícil seleccionarlas y ver qué pasa en su interior”, añade Barco.
La ayuda de un atajo
Para simplificar, los investigadores han provocado una activación masiva de las neuronas del ratón, como ocurre en un proceso epiléptico, y han mirado los cambios que tienen lugar en la cromatina. “La ventaja con el modelo de epilepsia es que tenemos mucho material de partida. Es fácil tener 10 millones de células. Si queremos ir al modelo más complicado de memoria, solo nos van a funcionar las técnicas escalables con poco material de partida, porque en este caso, se trata de redes de neuronas formadas por unas 2.000 células”, aclara el profesional.
La activación masiva de neuronas, presente en el proceso epiléptico, se ha utilizado para simular la epilepsia en una situación más cotidiana
Con lo aprendido en la simulación de la epilepsia, se han confirmado posteriormente estos cambios en una situación más cotidiana, como la activación de grupos de neuronas que tiene lugar en el cerebro de un ratón cuando explora un lugar nuevo.
En ambos casos se produce una “explosión” transcripcional; una activación muy fuerte de genes concretos para producir proteínas. La transcripción del material genético depende a su vez de los cambios que tienen lugar en la cromatina. El grado de compactación de esa cromatina y las interacciones entre regiones separadas de la misma contribuyen de forma decisiva a regular la transcripción y por tanto la expresión génica, explica Jordi Fernández Albert, primer autor del estudio, cuyo siguiente paso es el de “aplicar las mismas técnicas a otros modelos de enfermedad. Además estamos explorando en mayor detalle la funcionalidad de algunos de los loci afectados, concluye Barco.
Entender para curar
Estos cambios -denominados epigenéticos porque no afectan a la información contenida en el material genético sino a su expresión- pueden modificar de forma duradera o permanente la expresión y la capacidad de respuesta futura de los genes implicados en la función cognitiva, representando así un tipo de memoria genómica.
Esta huella epigenética que persiste en la cromatina podría representar un sustrato apropiado para cambios duraderos de la conducta, que podría participar en el establecimiento de memorias influyendo en la respuesta futura de las neuronas a los mismos estímulos que provocaron el cambio o a otros diferentes. Además, algunos de estos cambios duraderos podrían relacionarse con trastornos cerebrales como la epilepsia y la disfunción cognitiva.
La posibilidad de actuar sobre la plasticidad del cerebro adulto será, según Barco, objeto de investigaciones futuras. “Habrá que explorar la funcionalidad de los cambios para ver si forman parte del programa de protección o del programa neuropatológico. Con esa información podríamos decidir como proceder. Para curar necesitamos primero entender”.
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