Cada vez es más notorio y evidente que la enfermedad de Parkinson no es una sola patología con una evolución única, sino que puede tener un desarrollo diferente según el perfil o el background genético de cada paciente o algunas de sus características clínicas (como predominio de temblor o de una forma rígido-acinética). Con esta perspectiva, señala Pablo Mir, coordinador de la Unidad de Trastornos del Movimiento del Hospital Universitario Virgen del Rocío, de Sevilla, e investigador responsable de grupo en el Instituto de Biomedicina de Sevilla, el futuro a corto y medio plazo implica “tratar de identificar marcadores que nos permitan categorizar bien los diferentes subgrupos de pacientes y así, en un segundo paso, individualizar y personalizar el tratamiento de cada uno en función de sus necesidades”. En su opinión, este paso resulta “fundamental”, porque en la actualidad “tratamos a los pacientes de manera bastante genérica, cuando lo ideal sería hacerlo según su perfil genético, que nos podría permitir incluso saber cómo van a responder antes de instaurar el tratamiento”.
Mir, profesor titular vinculado de la Universidad de Sevilla, ha participado en el VII Congreso Internacional de Investigación e Innovación en Enfermedades Neurodegenerativas, celebrado en Valencia. “Ya estamos trabajando y conociendo cada vez mejor esas características que se pueden ver a través de la clínica o biomarcadores. Y esos avances también nos están permitiendo, sobre todo con marcadores genéticos, identificar a pacientes con unas variantes genéticas concretas y saber dónde se produce el fallo”.
A modo de ejemplo, “existe una serie de pacientes con una mutación en el gen GBA y es más probable que desarrollen complicaciones cognitivas que quienes no la presenten. También se ha visto que tienen un déficit de la enzima beta-glucosidasa y se están desarrollando ensayos clínicos con fármacos que intentan mejorar ese déficit”.
Para el especialista, los resultados son “muy prometedores”, ya que actúa directamente sobre el defecto enzimático que existe en estos pacientes concretos y “los ensayos están mostrando que son tratamientos seguros y con una eficacia prometedora”. No obstante, incide Mir, todavía no podemos hablar de implantación de una medicina personalizada en base a esos datos, “porque aún se está en fase de conocer cómo va a evolucionar cada paciente en función de la información obtenida con los biomarcadores”.
Alfa-sinucleína
El experto también destaca como elemento clave la lucha contra la acumulación de la proteína alfa-sinucleína, problema fundamental en la génesis de la enfermedad de Parkinson. “Han emergido muchas terapias para parar la evolución de la enfermedad intentando reducir la expresión de esta proteína. Y si somos capaces de reducirla por diferentes mecanismos (anticuerpos monoclonales, moléculas que hagan que se sintetice menos…), es muy probable que la progresión sea menor”, apunta. No obstante, recuerda, es necesario realizar los ensayos clínicos para confirmar esa hipótesis. En su opinión, aunque son terapias prometedoras, todavía tienen que demostrar que pueden llegar a donde tienen que llegar en la dosis adecuada “y ejercer la función que se espera con un efecto positivo sobre la supervivencia de las neuronas afectadas en la enfermedad de Parkinson”.
La reunión internacional ha contado con la organización de Ciberned, la Fundación CIEN, el Centro Alzheimer de la Fundación Reina Sofía, el Centro de Referencia Estatal de Atención a Personas con Enfermedad de Alzheimer (CREA-Imserso) y la Confederación Española de Alzheimer (Ceafa). Aquí también se ha puesto de manifiesto que el abordaje de la enfermedad de Alzheimer debe superar los enfoques y dianas tradicionales, aprender de los errores y centrarse en el conocimiento de dos campos prometedores: inflamación y envejecimiento. Según explica Jesús Ávila, director científico de Ciberned, “cuando se empezó a ver cómo combatir la enfermedad de Alzheimer, se buscaron dianas terapéuticas. Y la primera que viene a la cabeza es el péptido amiloide, pero ha fracasado de forma rotunda porque fundamentalmente cuando se enfoca esta terapia ya es muy tarde: debería hacerse 20 años antes… pero entonces no sabemos si la persona va a padecer Alzheimer y no tiene sintomatología”.
A ello se suma, continúa Ávila, que la búsqueda de algún tipo de marcador muy temprano para poder avanzar la terapia y prevenir también ha resultado fallida: “Se buscaba en el otro componente esencial de la patología, la proteína tau, partiendo de la premisa de que como aparece más tardíamente, sería posible afrontar la terapia también más tarde. Pero la realidad es que si tardamos mucho, nos encontramos con la muerte neuronal, algo contra lo que no podemos combatir”.
Según el especialista, es necesario buscar otros factores que de alguna manera puedan prevenir la muerte neuronal. Y ahí aparece con fuerza el tema de la inflamación: “En el cerebro humano, la mitad son neuronas y la otra mitad, células de glía. Estas últimas pueden estar implicadas en procesos de inflamación y, por tanto, es fundamental estudiar si posibles terapias futuras podrían dirigirse a dianas relacionadas con dichos procesos”, remarcando que “dado que existen células de glía que secretan moléculas inflamatorias y otras no, hay que limitar la presencia de las primeras”.
Otro gran avance, en opinión de Ávila, se producirá cuando no solo se estudie la enfermedad de Alzheimer como tal, sino juntamente con los factores que la acompañan y, en especial, el envejecimiento. “Vemos que casi todas las enfermedades neurodegenerativas tienen un factor en común: el envejecimiento. Y es algo que tenemos que conocer algo mejor y, por tanto, sería bueno estudiar sujetos que permanecen cognitivamente intactos a edades avanzadas”.
Ávila recuerda que los avances producidos en retrasar la progresión de la enfermedad precisamente se han conseguido al comprobar que “hay una serie de factores de riesgo relacionados con estilos de vida que pueden mejorarse o minimizarse”. En este sentido, se está trabajando ya en “rejuvenecer” órganos y tejidos de los sistemas periféricos, como páncreas, hígado y riñones. “En modelos de roedores se está comprobando con resultados muy prometedores que, si se regeneran esos tejidos y órganos, hay una mejora en el organismo”, expone. Quizá sea muy prematuro decirlo, “pero habrá que ver si llega ese enfoque algún día al cerebro”, concluye.
Enfermedad de Huntington y ultrasonidos
En el congreso se han presentado los trabajos de los dos españoles premiados por la red de investigación Ciberned. El Premio al Joven Investigador ha sido otorgado a Alberto Parras. Su trabajo, llevado a cabo en el Centro de Biología Molecular Severo Ochoa, de Madrid, y publicado en 2018 en la revista Nature, relaciona mecanismos moleculares que operan tanto en Huntington como en los de las enfermedades de espectro autista. Por su parte, Raúl Martínez-Fernández ha recibido el Premio Joven Investigador Clínico por el ensayo clínico de una técnica novedosa no invasiva que usa ultrasonidos para cierto subgrupo de enfermos de Parkinson, publicado en Lancet Neurology. Se trata de estimular zonas del cerebro donde opera el Parkinson desde fuera del mismo y producir pequeñas interferencias que lo frenen. Con su estudio clínico piloto, desarrollado en el Centro de Neurociencia del Hospital HM de Móstoles, en Madrid, demuestra la eficacia de esta técnica que, de confirmarse en el ensayo clínico aleatorio que está en marcha, podrá ser aprobado por las agencias reguladoras para su uso habitual en la práctica clínica.
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