Parte de la investigación en cáncer se centra en encontrar inhibidores para determinados complejos de macromoléculas, como son las cinasas mTOR y ATR o la enzima telomerasa, que están sobreactivadas en los tumores. Existen unas proteínas cuya función es construir estos complejos (llamadas chaperonas y co-chaperonas) y la inhibición de ese proceso de ensamblaje se está estudiando como estrategia contra el cáncer. Podría decirse que cinasas y enzimas como mTOR, ATR o la telomerasa son un edificio en construcción y las chaperonas (como HSP90) y co-chaperonas (como R2TP), las maquinarias que lo construyen. Las evidencias actuales sugieren el potencial terapéutico de RUVBL1-RUVBL2, el motor energético de la co-chaperona R2TP, en el tratamiento contra el cáncer. Ahora, investigadores del Grupo de Complejos Macromoleculares en la Respuesta a Daños en el ADN del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) han utilizado el poder de la crio-microscopía electrónica para determinar el mecanismo que regula RUVBL1 y RUVBL2. El trabajo se publica en Science Advances.
El Grupo del CNIO ya había utilizado la criomicroscopía electrónica para observar la estructura a alta resolución de R2TP. En aquel trabajo, los investigadores del cnio observaron cómo R2TP está diseñado para poner en contacto a la chaperona HSP90 con las proteínas sobre las que debe actuar. R2TP cuenta con un motor de energía, un anillo formado por las ATPasas RUVBL1 y RUVBL2, que utilizan la energía proporcionada por el ATP mediante su hidrólisis a ADP. En este proceso de generación de energía, las ATPasas recogen el ATP presente en la célula y liberan ADP como desecho y energía. En el caso del anillo formado por RUVBL1 y RUVBL2, los investigadores observaban que el acceso al centro de unión del ATP estaba completamente cerrado, atrapando el ATP o ADP en su interior e impidiendo su intercambio y con ello el funcionamiento del motor. La pregunta que surgía era: ¿cómo se utiliza entonces la energía necesaria para el ensamblaje de complejos proteicos?
La crio-microscopía electrónica ha permitido despejar esta incógnita: “Hemos detectado una región de la proteína RUVBL2 que funciona a modo de puerta que se abre para permitir el acceso del ATP y ADP a la proteína, y con ello la liberación de la energía contenida en el ATP”, explica Óscar Llorca, jefe del Grupo de Complejos Macromoleculares en la Respuesta a Daños en el ADN del CNIO. “La llave que regula la apertura de esta puerta es la interacción de la ATPasa RUVBL2 con un componente de R2TP necesario para el ensamblaje de mTOR”.
El estudio de la estructura y dinámica de proteínas -aquel que analiza cómo interactúan las proteínas entre sí para llevar a cabo todas las funciones biológicas en las que están implicadas- siempre ha mostrado una gran dificultad, tanto con observaciones experimentales como con herramientas computacionales. En este sentido, el estudio de proteínas y complejos macromoleculares mediante crio-microscopía electrónica, una de las prioridades del Programa de Biología Estructural del CNIO, está revolucionando nuestra capacidad de observar y comprender cómo funcionan las proteínas, tal como apuntaba hace unos meses la revista Nature.
Profundizar en el funcionamiento de los procesos que determinan si se construyen o no ciertas moléculas fundamentales en cáncer, puede ayudar a encontrar nuevas estrategias terapéuticas basadas en la inhibición del ensamblaje de proteínas. En el caso de las ATPasas RUVBL1 y RUVBL2, ya hay estudios tratando de inhibir su actividad promotora de tumores. Los resultados que ahora publica el equipo que lidera Llorca en el CNIO en colaboración con el grupo de Laurence H. Pearl en la Universidad de Sussex (Reino Unido), y que se publica en Science Advances, permitirá afinar esos trabajos.
“Sabemos que la energía del ATP es utilizada por las ATPasas RUVBL1 y RUVBL2 y que es necesaria para el ensamblaje de mTOR y otros complejos macromoleculares, pero desconocemos cómo y en qué se usa energía”, dice Llorca. “En este artículo hemos descubierto que RUVBL2 dispone de una compuerta para controlar el acceso del ATP al centro catalítico donde su energía es utilizada. Observamos además que la apertura de esta compuerta está controlada por moléculas necesarias para el ensamblaje de mTOR, acoplando la activación del motor al momento en que la energía es necesaria. Pero aún no sabemos en qué se emplea exactamente esa energía. En próximos estudios investigaremos para qué es necesario exactamente este gasto de energía a nivel molecular”.
El trabajo ha sido financiado por el Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades, el Instituto de Salud Carlos III, el Fondo Europeo para el Desarrollo Regional y Wellcome Trust.
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