La radioterapia uno de los pilares actuales en el tratamiento integral del cáncer. Se calcula que cerca del 50% de los pacientes con tumores localizados en la cavidad gastrointestinal -cáncer de hígado, páncreas, colon, próstata, por ejemplo-, se tratan con esta terapia, que en las últimas décadas ha aumentado la supervivencia.
Sin embargo, la radioterapia intensiva no es aún selectiva; al atacar a las células intestinales sanas puede desembocar en toxicidad en el intestino en un 60% de los pacientes tratados, el 10% de los cuales desarrolla daños irreversibles que provoca el síndrome gastrointestinal, una patología que se caracteriza por la muerte de las células intestinales, lo que puede conllevar la destrucción del intestino y el fallecimiento de estos pacientes. Este daño es una de las principales desventajas de este tratamiento que, en ocasiones, limita su administración y, por tanto, las posibilidades de éxito terapéutico.
Este fenómeno ha sido el punto de partida del estudio llevado a cabo por el equipo de Nabil Djouder, jefe del Grupo de Factores de Crecimiento, Nutrientes y Cáncer del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO y autor principal de un estudio, realizado en modelo animal y que hoy publica Science, en el que se describe un hallazgo que podría ser de utilidad para proteger las células intestinales sanas del impacto de la radiación, lo que abre la utilidad en oncología y en otros potenciales ámbitos como viajes espaciales o ataques o accidente nucleares, entre otros.
El equilibrio de la proteína URI
La clave de este trabajo está en URI, una proteína de la que aún no se comprenden bien todas sus funciones, “aunque se sospechaba un destacado papel en la protección del daño al ADN. De hecho, el laboratorio tenía resultados preliminares en este aspecto, en células tumores en cultivo”, indica Djouder a DM, quien explica además que, en el nuevo ensayo, se ha observado que unos niveles de expresión anormales de la proteína en algunos órganos pueden provocar tumores: niveles altos de la proteína URI protegen de los daños intestinales producidos por la radiación, mientras que niveles bajos o su supresión llevan al desarrollo de síndrome gastrointestinal y a su fallecimiento.
Todavía no se conocen todas las funciones precisas de URI, pero parece que cuenta con una ventana muy estrecha de equilibrio que determina el correcto funcionamiento de otras proteínas: cuando sus niveles están por encima o por debajo de esa ventana, puede promover tumores o proteger contra su desarrollo, así como el de otras enfermedades.
La proteína URI se expresa en las células madre durmientes, localizadas en las criptas intestinales de LieberKühn, y protege a estas células de la toxicidad por elevada radiación
Según Almudena Chaves Pérez, investigadora del CNIO, se han creadotres modelos de ratón modificados genéticamente, los primeros modelos experimentales diseñados para estudiar específicamente el papel de URI y los efectos de la radiación en el intestino: uno de ellos de control para rastrear dónde se expresa exactamente esta proteína en el intestino, otro con niveles altos de URI en este órgano y un tercero en el que eliminaron el gen para disminuir los niveles de URI en el epitelio intestinal.
En rojo, las células altamente proliferativas de las criptas intestinales, que se consideran sensibles a la radiación, son afectadas por ella y mueren durante la radioterapia. En verde, células madre durmientes con altos niveles de proteína URI, que se vuelven proliferativas tras la radiación para regenerar el intestino dañado.
URI se expresa en una población específica de células madre durmientes localizadas en unas oquedades intestinales llamadas criptas de Lieberkühn. Esta proteína protege a estas células de la toxicidad inducida por niveles altos de radiación. Se ha visto que que, una vez finalizada la radioterapia, son estas células las encargadas de regenerar el intestino”, explica Chaves-Pérez, quien subraya que hasta ahora se debatía cuál era la población de células madre encargadas de esta tarea”.
La expresión de c-MYC, una vía de protección
Después de ser sometidos a radiación, los ratones diseñados para expresar altos niveles de URI sobrevivieron al síndrome gastrointestinal en un 100% de los casos, cuando, en condiciones normales, fallece hasta un 70% de ellos. En cambio, los ratones sin el gen fallecieron en su totalidad por el síndrome.
El estudio, que ha contado con el apoyo del Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades con el Fondo Europeo de Desarrollo Regional, “la Caixa” y el Instituto de Salud Carlos III, también expone que cuando estas células madre no fabrican URI, se sobreactiva la expresión de c-MYC, un conocido oncogén, lo que hace que proliferen y mueran debido a los daños causados por la radiación. Esto impide que el intestino se regenere, lo que hace que deje de ser funcional y el ratón fallezca.
El hallazgo abre la puerta clínica a la administración de radioterapia selectiva en pacientes en función de sus niveles, más altos o más bajos, de proteína URI
En la clínica, y sobre las posibilidades de aplicar radioterapias selectivas en pacientes con o sin sobreexpresión de URI, Doujer señala a DM que, efectivamente, sí existe una vertiente clínica posible con un eje central: los inhibidores de c-MYC. “La sobreexpresión de URI tiene un papel protector, y la expresión baja provoca el daño al intestino. Por lo tanto, se pueden administrar radioterapias con dosis más importantes en pacientes que tienen niveles altos de URI. Para los pacientes con niveles más bajos, habría que desactivar la proteína c-MYC. En estos pacientes, al disminuir esta proteína, se induce que las células intestinales proliferen menos y se vuelvan menos sensibles a la radioterapia, por lo que se puede evitar así el daño en el intestino y sus efectos secundarios asociados”.
El equipo también analiza si en otros órganos con gran capacidad regenerativa, como por ejemplo la piel, puede haber ciertas poblaciones de células madre con niveles altos de URI.
El efecto de la dieta rica en nutrientes
Además de la propuesta de nuevos tratamientos mediante inhibición o eliminación de c-MYC, algunos de los cuales ya están en ensayos clínicos para el tratamiento del cáncer, Djouder, explica que el grupo del CNIO ha descubierto diferentes maneras naturales de elevar los niveles de URI.
“Por ejemplo, los ratones con dieta rica en nutrientes elevan los niveles de URI en el intestino. Desde este punto de vista, se sabe que las personas obesas sufren menos efectos secundarios con la radioterapia y presentan una protección más importante que otros pacientes con índices de masa corporal más bajos”.
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