Gracias a la caracterización de la biología del cáncer a raíz de la secuenciación del genoma, se ha conseguido avanzar en el conocimiento de la enfermedad dando como resultado un avance sin precedentes en el desarrollo de nuevas terapias moleculares dirigidas para el tratamiento del cáncer.
Marta Puyol.
Las terapias dirigidas están diseñadas para inhibir una diana específica de la célula cancerígena, bloqueando la proliferación tumoral y exhibiendo un efecto citostático. Suelen estar diseñadas para inhibir proteínas involucradas en el crecimiento, progresión o diseminación del cáncer. En los últimos cinco años se han aprobado 63 nuevos fármacos dirigidos, y este número no deja de incrementarse gracias a la llegada de los nuevos fármacos centrados en la inmuno-oncología, que han demostrado eficacia en más de 23 tipos tumorales. A día de hoy, hay más de 300 fármacos dirigidos que se encuentran en ensayos clínicos en fase I o II. Estos tratamientos conllevan un aumento muy significativo del gasto mundial en el tratamiento del cáncer, que ha pasado de 96 billones de dólares en 2013 a 133 billones en 2017, sin olvidar que este gasto se centra en un bajo número de tratamientos, pues 35 fármacos son responsables del 80% del gasto total.
Pese a que se han hecho muchos esfuerzos para reducir tiempos en la aprobación de los fármacos –actualmente se tarda una media 14 años desde la patente hasta la aprobación-, el gasto en el lanzamiento de nuevos fármacos y el alto número de pruebas necesarias para seleccionar pacientes, supone un incremento de los costes que podría hacer insostenible al sistema sanitario español.
Uno de los grandes problemas para el desarrollo de terapias dirigidas es que estos fármacos suelen ser probados en ratones que replican las mismas condiciones tumorales que los pacientes. No obstante, en muchas ocasiones los exitosos resultados observados en modelos preclínicos no se traducen del mismo modo en el tratamiento del paciente. De hecho, el gran esfuerzo realizado en entender la biología del cáncer ha tenido un éxito parcial en el tratamiento de leucemias o en tumores líquidos, mientras que en los tumores sólidos el avance ha sido menor.
Los tumores son complejos y caóticos y es necesario utilizar terapias combinadas para poder frenarlos. El microambiente, la heterogeneidad tumoral y su interacción con el sistema inmune han dado como resultado un cambio de paradigma en la forma del diseño de fármacos. En las últimas dos décadas se había centrado en el desarrollo de medicamentos frente a drivers oncogénicos con ejemplos muy notables que han logrado largas remisiones en pacientes de leucemia mieloide crónica (CML, por sus siglas en inglés), con la mutación BCR-ABL tratados con imatinib. Esta observación fue excepcional ya que fármacos dirigidos contra un alto número de dianas frecuentemente mutadas en cáncer -como inhibidores de PI3K, AKT y MET- no han sido tan exitosos.
Recientemente los esfuerzos se están centrados en usar simulaciones computacionales para el diseño de fármacos que sean capaces de inhibir varias dianas simultáneamente, pudiendo reducir las resistencias al tratamiento y favoreciendo su éxito.
En conclusión, las terapias dirigidas están en pleno proceso de desarrollo con la incorporación de las nuevas tecnologías y son la piedra angular de la medicina de precisión, pero su éxito radicará en la idónea selección de los pacientes que puedan beneficiarse a través de la caracterización molecular de los tumores. Esta descripción molecular dará como resultado la identificación de biomarcadores de selección de los pacientes y biomarcadores que permitan predecir la respuesta, incrementándose significativamente el éxito de los ensayos clínicos, ser coste/eficiente, evitar el sobretratamiento de personas que no se benefician de la terapia dirigida en cuestión redundando en un alto beneficio en el paciente.
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