“El mieloma múltiple (MM) es la segunda neoplasia hematológica por frecuencia, con unos 4-5 casos por cada 100.000 habitantes/año, es decir, 2.500 nuevos diagnósticos anuales en España. Es una enfermedad aún desconocida en el ámbito del cáncer, algo que por suerte está cambiando con los avances que se están consiguiendo en términos de supervivencia y, también, por el importante papel que están llevando a cabo las comunidades de pacientes”, comenta Jesús San Miguel, especialista en Hematología y Hemoterapia y director médico de la Clínica Universidad de Navarra (CUN).
En los avances terapéuticos hay un hecho que marca el inicio de esa revolución que supuso un vuelco total al abordaje: el descubrimiento de la talidomina como fármaco útil en MM y que, también, fue el culpable del protagonismo que desde entonces adquirió el sistema inmune: “Hasta el año 2000, el mieloma despertaba poco interés en la comunidad científica, probablemente porque el único tratamiento disponible era el alquilante melfalán. Talidomida abrió el campo de los inmunomoduladores (IMID), pero ahí no acaba esta historia, pues hay una nueva generación que estamos investigando en la actualidad y que estará disponible en poco tiempo”, explica San Miguel.
Nuevos modelos
Este cambio coincidió con el desarrollo de los inhibidores del proteosoma (IP), dando así lugar a dos nuevos modelos terapéuticos, únicos y singulares, a los que una década después se unirían los anticuerpos monoclonales, “una asignatura pendiente que teníamos los que nos dedicamos a esta enfermedad”, señala el especialista.
El mieloma se convirtió así en una de las neoplasias en las que ha habido más avance en la supervivencia y mayor conocimiento de su biología. “En la actualidad, hay un 30% de pacientes libres de progresión a los diez años que fueron tratados con una terapia aplicada en 2005 (basada en una combinación de estos tipos de fármacos). Para determinar cuántos se curan con los tratamientos actuales es necesario que pase ese tiempo”, comenta San Miguel.
Este nuevo panorama terapéutico ha allanado el camino a la tendencia creciente de detección/intervención precoz de la enfermedad, estrategia que, como explica el especialista, “va muy encaminada a buscar la curación e implica aplicar las terapias más efectivas cuanto antes y no reservarlas para el paciente refractario y en recaída, lo que además de conducir a una mayor supervivencia, resulta mucho más coste-eficaz”.
“Hoy sabemos que todo mieloma múltiple tuvo un antecedente en una gammapatía monoclonal de significado incierto”
El especialista destaca la importancia de situar al MM en contexto evolutivo: “Hoy sabemos que todo mieloma tuvo un antecedente en una gammapatía monoclonal de significado incierto (se estima que el 1% de la población mayor de 60 años la tiene). En una situación intermedia se sitúan los mielomas quiescentes, en los que el Grupo Español Español de Mieloma (GEM) fue el primero en demostrar que una intervención terapéutica precoz se asociaba a una mayor supervivencia. “Una de las mayores dificultades para lograr el éxito en estos pacientes y en los mielomas activos sigue siendo su complejidad genética, ya que existen muchos subclones de células tumorales que hay que intentar erradicar cuanto antes, de ahí que la pauta de tratamiento se dirija a una intervención lo más precoz posible basada en la combinación de todos los fármacos disponibles, que, además, son sinérgicos”.
Esta complejidad hace necesarios estudios biológicos al diagnóstico y en el control evolutivo de la enfermedad, que permitan conocer el perfil genético y antigénico de las células tumorales: “Es clave en el pronóstico y ayuda a diseñar estrategias más personalizadas y eficaces. Y, por otro lado, implica tener técnicas muy sensibles -de enfermedad mínima residual- que permitan evaluar la eficacia del tratamiento y lo vayan adecuando al objetivo de buscar la mayor profundidad en la respuesta hasta que no se detecten células tumorales residuales”.
El paradigma actual también ha cambiado la división tradicional entre pacientes candidatos al trasplante y los no candidatos, ya que, salvo la excepción de melfalán, “la pauta cada vez es más convergente combinando un IP con un IMID, más un corticoide, lo que supone hacer lo mismo que en los casos de trasplante. La eficacia de estas tripletas hace que, en algunos casos, la esperanza de vida de los pacientes que no reciben un trasplante se aproxime cada vez más a los que sí son candidatos. Y esta situación mejorará más cuando asociemos un anticuerpo monoclonal”.
En cuanto a las líneas de investigación, actualmente la CUN tiene en marcha ensayos clínicos con dos anticuerpos biespecíficos, con un anticuerpo conjugado y cuatro en terapia CAR-T, tres de ellos activos, para mieloma y linfoma no Hodgkin. “En el caso del MM, en pacientes sin ninguna opción terapéutica, los datos con CAR-T apuntan a una mediana libre de progresión del 50% al año en enfermos que estaban en el estadio final de la enfermedad. Lógicamente, estos resultados animan a pasar a estadios más precoces”.
“Cada vez más, el objetivo es lograr respuestas que erradiquen el MM hasta el punto de que no quede ninguna célula tumoral residual”
San Miguel, no obstante, aboga por la prudencia respecto a los CAR-T, una terapia que requiere todavía muchos ajustes. “Hay muchos grupos académicos, trabajando en estrecha colaboración con la industria farmacéutica, investigando activamente en este campo para determinar fundamentalmente dos aspectos: cuál es el mejor momento de utilizar estos fármacos, cuyo coste es muy elevado, y cómo optimizar sus resultados, en términos de eficacia y de reducción de toxicidad”.
Los anticuerpos monoclonales biespecíficos son otra arma clave en inmunoterapia “y, de alguna manera, supondrían una alternativa terapéutica a los CAR-T. Ambas son muy parecidas, pero no está aún claro cuál ofrecerá mejores resultados en el futuro”.
San Miguel destaca la labor del GEM. “Un ejemplo en muchos aspectos: abarca cerca de 100 hospitales en España y permite disponer de los mejores test diagnósticos y de seguimiento de la eficacia del tratamiento, y ofrecer, a través de ensayos clínicos, tratamientos con las mayores novedades terapéuticas. España es uno de los cinco países que más han contribuido a este cambio de paradigma en MM y, de hecho, los nuevos criterios diagnósticos y de evaluación de la respuesta, así como muchos de los esquemas terapéuticos más empleados, están basados en gran medida en los estudios del GEM”.
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