La multinacional estadounidense Gilead, referente en VIH y hepatitis C, tiene tres compuestos en desarrollo clínico en su área de inflamación dirigidos a indicaciones como la artritis reumatoide, la enfermedad inflamatoria intestinal, el síndrome de Sjögren y el lupus. John Sundy, vicepresidente sénior de Investigación Clínica del Área de Inflamación y Enfermedades Respiratorias de la compañía con sede en Foster City (California), explica que el objetivo en el área es elevar la eficacia global de las terapias. Para ello apuestan por el análisis molecular de las enfermedades, para mejorar en el conocimiento de las dianas y tratar de avanzar en la predicción de la respuesta, y por el desarrollo de tratamientos combinados.
“Hay muchos medicamentos comercializados en reumatología, pero desde finales de los 90 no se ha logrado mejorar de forma significativa su eficacia”, afirma Sundy. Pone el ejemplo de la artritis reumatoide: “Aunque casi todos los pacientes mejoran con los tratamientos actuales, solo se consiguen respuestas realmente buenas en el 20%. Nosotros queremos aumentar el porcentaje al 30% o 40%”, sostiene.
“Desde los 90 no se ha mejorado de forma significativa la eficacia en artritis reumatoide”
Gilead confía en introducirse en el competitivo mercado de la artritis reumatoide con filgotinib, su inhibidor de la quinasa de Janus 1 (JAK1), y planea solicitar la autorización de comercialización a la agencia estadounidense FDA antes de que acabe el año. “Filgotinib será nuestro punto de entrada, y esperemos que de partida, para su uso en combinación”, anuncia.
Interés creciente por los inhibidores de JAK
Sundy, que antes de pertenecer a Gilead fue investigador del Instituto de Investigación Clínica Duke, en Durham (Carolina del Norte), sostiene que a su favor tiene “el interés creciente de los reumatólogos en usar inhibidores de JAK por la comodidad de la vía oral frente a los biológicos, de administración inyectable”.
De los datos de su desarrollo clínico afirma que ha demostrado eficacia en todo el espectro de pacientes, desde naïve a aquellos con una respuesta inadecuada a múltiples tratamientos biológicos. Estos pacientes “son el segmento que más está creciendo y son los más graves”.
En cuanto a su perfil de seguridad, califica de “alentadores” los datos recabados hasta la fecha respecto a la tasa de infecciones graves, herpes zóster, cáncer y tromboembolismo venoso, que es un potencial efecto adverso de esta familia que últimamente está siendo objeto de escrutinio.
“Los datos de filgotinib respecto a infecciones o tromboembolismo son alentadores”
Filgotinib también está en fase avanzada de desarrollo clínico en Crohn y colitis ulcerosa y, según anuncia Sundy, ya ha superado la fase II en artritis psoriásica y espondilitis anquilosante. “No hay muchos medicamentos para estas dos indicaciones, por lo que me siento realmente entusiasmado por los resultados que tenemos, ya que son condiciones difíciles de tratar y en las que existen grandes necesidades terapéuticas no cubiertas”.
Un inhibidor de Syk y otro de TLP2
Asimismo, la compañía tiene en su pipeline un inhibidor de Syk (GS-9876) en fase II para Sjögren y lupus y un inhibidor de TLP2 (GS-4875) en fase I para enfermedad inflamatoria intestinal. Reconoce que el primero no es pionero en esta vía. “Se ha investigado en el pasado con otros inhibidores de la quinasa Syk, pero generaron problemas de seguridad, tal vez porque su mecanismo de acción no era tan dirigido como el del nuestro”.
Por otra parte, GS-4875 sí es el primer compuesto de su familia que comienza el desarrollo clínico. Sundy aclara que actúa sobre el factor de necrosis tumoral (TNF alfa), pero al contrario que los famosos biológicos anti-TNF alfa, “en lugar de actuar fuera de las células, lo hace en su interior”.
El responsable de investigación de Gilead recuerda que un aspecto positivo de la investigación en autoinmunes es que un solo compuesto puede ser útil para una variedad de enfermedades. Por otra parte, afirma, la vía oral facilita la investigación de posibles combinaciones. “Permite plantearse el tratamiento en una única pastilla con dos o tres moléculas y ajustar las dosis de forma mucho más sencilla que con los biológicos”.
Moléculas pequeñas y biológicos
Precisamente, las nuevas generaciones de moléculas pequeñas de síntesis química contradicen las expectativas de hace solo unos años, cuando el tratamiento en reumatología parecía que iba a estar circunscrito a los biológicos. “Ha habido un cambio de mentalidad gracias al mayor conocimiento de lo que ocurre en el interior de la célula y al desarrollo de la química”, observa Sundy.
Pero advierte de que aún queda mucho trabajo por hacer en la comprensión de la biología de las enfermedades. “Una enfermedad como la artritis reumatoide es probablemente una mezcla de cuatro o cinco enfermedades. Queremos avanzar en identificar los distintos subtipos porque hace tiempo que hemos reconocido que la solución no vendrá por el hallazgo de una única diana”.
Para Sundy, la apuesta de la compañía por la I+D en enfermedades autoinmunes es firme y en sintonía con su trabajo en otras áreas más recientes, como la oncología o el hígado graso. “Los antivirales siempre serán una parte importante de nuestra fortaleza y de hecho, Gilead continúa innovando en nuevas terapias y aspira a curar el VIH. Lo que sucede ahora es que queremos aplicar todo ese legado en otras enfermedades, como la artritis reumatoide y el cáncer”.
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