La relación entre presión arterial y daño renal es evidente: el aumento de presión hace que las células endoteliales se sometan a un estrés mecánico excesivo ante el cual liberan diversos mediadores en el torrente sanguíneo. Estos, a su vez, actúan sobre los distintos tipos de células que se presentan en el glomérulo, entre ellas los podocitos (claves en la barrera de filtración glomerular), provocando problemas en la filtración del riñón y la aparición de albumina en orina.
Un estudio encabezado por Raquel Cortés, del Grupo de Estudio de Riesgo Cardiometabólico y Renal del Instituto de Investigación Biomédica del Hospital Clínico de Valencia (Incliva), junto con los colaboradores clínicos Fernando Martínez, Elena Solaz, Sergio Martínez, Gernot Pichler y Josep Redón y los investigadores Javier Pérez-Hernández, Dolores Olivares y Javier Chaves, ha revelado que en pacientes hipertensos se observa una mayor excreción urinaria de proteínas específicas de los podocitos (nefrina, podocina, CD2AP y podocalixina) y una disminución de la expresión de su ARNm.
El estudio, publicado en Journal of Hypertension, muestra que este fenotipo específico observado en los podocitos urinarios y su asociación a la excreción urinaria de albúmina (EUA), podría usarse con un marcador valioso de daño glomerular incipiente. Este trabajo tuvo dos puntos de partida. Por un lado, “la excreción urinaria de albúmina es el marcador estándar de daño renal. El problema de este marcador es que la elevación puede producirse por daño tanto en la barrera de filtración de la que forman parte los podocitos o por una mala reabsorción de la albúmina a nivel del tubo renal”.
Afectación en enfermos con lupus
Por otro lado, se contaba con los resultados de un trabajo anterior realizada en pacientes con lupus, que apareció en Nephrology and Dyalisis Transplantation (2016), una enfermedad autoinmune que presenta afectación renal en un porcentaje alto de estos pacientes.
“En el trabajo anterior los pacientes tenían un daño renal evidente y un nivel de proteinuria elevado. En este caso queríamos comprobar alteraciones en los niveles de moléculas asociadas a podocitos en orina ante un daño renal incipiente, reflejado con presencia de EUA, en pacientes con hipertensión esencial que comienzan a desarrollar afectación renal”.
Para realizarlo, se seleccionaron a 64 pacientes hipertensos de entre 50 y 80 años, con una secreción urinaria de albúmina de un rango medio-bajo (30-500 mg/g), y además, un porcentaje de ellos eran diabéticos. “Estudios previos habían demostrado que la diabetes per se produce un daño renal a nivel de podocito. Por ello, 30 pacientes hipertensos con diabetes fueron incluidos en el estudio para descartar ésta como posible causante del daño en podocitos”, añade.
El equipo clínico citó a los pacientes en las consultas externas para que llevaran su primera orina de la mañana, procesándose en un tiempo máximo de dos horas y obteniendo su sedimento urinario para cuantificar los niveles de proteínas y del ARNm en el laboratorio de la Unidad. Además, se recopilaron los datos clínicos de cada paciente (edad, género, presión arterial sistólica y diastólica, glucosa, colesterol, índice de masa corporal y porcentaje de obesos, dislipémicos, fumadores, entre otros factores) y se buscaron asociaciones con diferentes variables, como edad, filtrado glomerular renal y, especialmente, la EUA. También se tuvo en cuenta el tratamiento hipertensivo de cada paciente para “cerciorarnos de que no influía en los resultados”.
Tras contrastar los datos, fueron concluyentes: “Se cuantificaron cuatro moléculas distintas (nefrina, podocina, CD2AP y podocalixina) asociadas a los podocitos y sus alteraciones tanto a nivel de ARN mensajero (ARNm) como proteína en orina en pacientes hipertensos con o sin EUA”.
Mediante un simple análisis de orina
Y la conclusión principal, incide Cortés, es que “a mayor alteración de los niveles de estas moléculas, mayor cantidad de albúmina en orina y, por tanto, mayor daño glomerular”. La investigadora también ha hecho hincapié en que “esta información se obtendría a través de un simple análisis de orina”.
El control farmacológico no siempre es suficiente
Puesto que la hipertensión también puede estar condicionada por factores genéticos, hay pacientes que incluso controlados médicamente acaban desarrollando daño renal crónico. De ahí la necesidad de estudios para conocer las bases celulares y moleculares de la enfermedad y poder evitar o controlar a tiempo su aparición y evolución.
En 2016, el grupo del cual forma parte Raquel Cortés consiguió financiación (Fondo de Investigaciones Sanitarias del Instituto de Salud Carlos III) para el estudio mediante cultivos celulares de podocitos humanos. El objetivo es someter a los podocitos a unas condiciones similares a las de un paciente hipertenso o diabético (por ejemplo, aumentando la glucosa) y estudiar las alteraciones que se producen en estas células a nivel morfológico y a nivel de biología molecular y celular (expresión de proteínas, de ARNm y de microARN).
Y este último proyecto abre nuevas líneas de investigación, como el estudio de la nefrina, proteína fundamental del podocito para el control de la barrera de filtración. En concreto, en muestras de orina obtenidas de una cohorte de base poblacional de unos 1500 sujetos escogidos al azar, el grupo cuantificará los niveles de nefrina basales y, tras seguimiento durante 12 años, comprobará si esta medición de la nefrina en orina permite anticipar el desarrollo de daño renal.
Una tercera línea de investigación se centraría en el estudio de los mediadores que se liberan en el torrente sanguíneo y en la orina, y que condicionarían el buen funcionamiento de la barrera de filtración renal. Dentro de esos mediadores se han centrado en los microARN, moléculas reguladoras de la transcripción génica, concretamente en el establecimiento de un perfil de microARN vinculado a la presencia de excreción de albumina en orina en hipertensos.
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