Antoni Ribas, profesor de Medicina y director del Programa de Inmunología Tumoral de la Escuela de Medicina David Geffen de la Universidad de California en Los Ángeles (Estados Unidos), afirma convencido que la inmunoterapia ha sido el avance más destacado de la Medicina de los siglos XIX y XX. Tras su paso por Madrid, donde ha participado en la jornada BIO’18, organizada por la Fundación para la Excelencia y la Calidad de la Oncología (ECO), ha expuesto retos y obstáculos de la terapia inmunológica del cáncer, pero también una firme confianza en sus posibilidades de control tumoral.
PREGUNTA. El sistema inmunológico no está naturalmente diseñado para atacar el cáncer. ¿Por qué las estrategias basadas en su activación son actualmente una de las ‘estrellas’ de la oncología mundial?
RESPUESTA. Ciertamente, el sistema inmune no está concebido para tratar el cáncer, pero hemos observado que sí puede reconocerlo, sobre todo cuando existen mutaciones, lo que permite diferenciar lo normal de lo anormal.
P. ¿Cuál sería entonces su ámbito específico de actuación?
R. La inmunoterapia funciona con mayor frecuencia en un elevado número de pacientes con cánceres inducidos por carcinógenos o que tienen infecciones víricas:melanoma, por la radiación solar, o tumores inducidos por la acción del tabaco como cánceres de cabeza y cuello, pulmón, esófago o vía urinaria. Similar situación se produce en tumores activados por virus: hepatocarcinoma, carcinoma de Merkel e incluso el de cérvix. En estos funciona, según demuestran la mayoría de los fármacos indicados y aprobados en Estados Unidos y en Europa.
“Con las moléculas ‘checkpoint’ quitamos los frenos al cáncer. Pero el sistema inmune debe estar preparado para atacar”
P. ¿Cuál ha sido el recorrido biológico hasta llegar a estas conclusiones?
R. Durante muchos años, la inmunoterapia tumoral ha intentado crear vacunas que activaran el sistema inmune. Era como apretar el acelerador. Pero el problema de la inmunoterapia del cáncer no es ese, sino que el sistema inmune atacara al cáncer, fundamentalmente en tumores inmunogénicos; el cáncer frenaba el ataque. La respuesta inmune estaba, pero el cáncer se protegía.
P. ¿El desarrollo de moléculas ‘checkpoint’ o puntos de control inmunológico ha sido clave para controlar esa protección?
R. Sí. El sistema inmune llegaba hasta donde estaba el cáncer y, aunque lo reconociera como algo anormal, éste se protegía. Actualmente, los nuevos anti PD-1 y PD-L1 impiden que la lesión tumoral se proteja del ataque inmunitario: ya no se puede esconder, le quitamos los frenos… Sin embargo, no hay que olvidar que estos fármacos sólo pueden funcionar si el sistema inmune está preparado para atacar; de lo contrario, no puede echar el freno. El avance es importante porque en los pacientes cuya inmunidad está íntegra se inducen respuestas.
P. Sigue siendo un número limitado de pacientes. ¿Qué obstáculos y qué retos existen para lograr llegar a todos los afectados?
R. Bloquear el sistema inmune contra el cáncer sigue siendo fundamental. En estos momentos existen 40 inhibidores en desarrollo clínico, pero siguen planteándose obstáculos.Por ejemplo, en melanoma, el 40 por ciento de los pacientes responden, pero el resto no. Si esto ocurre es porque el sistema inmune no estaba preactivado. Las actuales y futuras perspectivas terapéuticas intentan bloquear otros “frenos” anteriores, modular el sistema inmune de distintas formas, proveer de distintas proteínas de bloqueo. El número de asociaciones es muy elevado; en este momento hay más de un millar de estudios clínicos que combinan este tipo de inhibidores checkpoint con otros inmunoterápicos.
“No se pueden ignorar 50 años de oncología. La quimioterapia funciona y lo hace en asociación con la inmunoterapia”
P. ¿Ofrecerán respuestas no desveladas aún estos estudios clínicos?
R. Vamos a avanzar, vamos a encontrar más puntos de bloqueo inmunitario. La ciencia ha desvelado otros 20 targets, como mínimo, en los cuales el sistema inmune puede estar fallando; así que activarlos o desactivarlo dará su beneficio. Algunos colegas consideran que cada diana debería llevar su biomarcador para obtener resultados concretos y es cierto. Habrá muchas estrategias que no funcionen, pero las que lo hagan serán importantes porque ofrecerán nuevas pistas. Será un conglomerado de pequeños pasos con los que llegaremos a más pacientes y más cánceres: ahora estamos en uno de cada cinco casos, pero llegaremos a uno de cada tres o de cada dos con las combinaciones adecuadas. No creo que lleguemos al cien por cien, porque no todos los tumores serán reconocidos por el sistema inmune, ya que en su ADN no hay mutaciones necesarias para que la inmunidad los reconozca. Podemos investigar todo lo que queramos, pero no va a funcionar.
P. ¿La inmunoterapia se podrá contemplar como agente único o siempre en combinación?
R. No se pueden ignorar 50 años de oncología en los que la quimioterapia ha tratado, y sigue tratando, algunos tumores. Hay que sumar, porque ahora mismo combinaciones con inmuno y quimioterapia funcionan en cáncer de pulmón, estrategia de la que hace un año hubiera dicho que era una pérdida de tiempo. Por tanto, vamos a cambiar las hipótesis y a analizar el funcionamiento de la asociación porque abrirá nuevas puertas.
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