La rapamicina, un fármaco inmunosupresor desarrollado hace dos décadas para tratar a los trasplantados renales, actúa sobre la vía mTOR, de la que dependen las células para detectar nutrientes. En esencia, al inhibir esta proteína, se reprimen unas señales bioquímicas que controlan el crecimiento celular; además, esta vía tiene un papel esencial en la senescencia, por lo que desde hace tiempo se investiga en su bloqueo como un posible tratamiento para frenar el envejecimiento.
En ratones jóvenes y sanos, se ha demostrado que la rapamicina retrasa el envejecimiento y reduce significativamente la incidencia de cáncer. También se ha comprobado que la inhibición de mTOR prolonga la vida en levaduras, moscas y gusanos.
La vía mTOR no es la única que puede modularse en aras de alcanzar una vida más larga y sana. Los telómeros, y su acortamiento, constituyen otro proceso bioquímico asociado a la vejez. Situados en el extremo de los cromosomas, preservan la información genética de las células y se van acortando con la edad. En animales de laboratorio, se estudia el efecto de la modificación de su longitud.
Un equipo de científicos del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) se preguntó qué ocurriría con el intento de mejorar el envejecimiento mediante la inhibición de mTOR cuando el organismo tiene los telómeros cortos.
La investigación se llevó a cabo en el Grupo de Telómeros y Telomerasa que dirige Maria Blasco en el CNIO, y se publica en la revista Nature Communications, con Iole Ferrara-Romeo como primera firmante.
Las conclusiones resultan sorprendentes: “No nos lo esperábamos”, dicen las autoras del trabajo Maria Blasco y Paula Martínez. Al bloquear la detección de nutrientes mediante el tratamiento con rapamicina se retrasa el envejecimiento de los ratones sanos, pero, curiosamente, empeoran las enfermedades y la vejez prematura en los ratones con telómeros cortos.
Los investigadores han descubierto que al administrar rapamicina a ratones con telómeros cortos, estos envejecen hasta un 50% más rápido. Este hallazgo desvela que, de hecho, mTOR es importante para la supervivencia de ratones con telómeros cortos y que por lo tanto su bloqueo es negativo.
“El efecto de la rapamicina en alargar la vida siempre se ha observado en ratones sanos y jóvenes, pero no en el contexto del envejecimiento o patologías del envejecimiento. Nuestro trabajo indica que la presencia de telómeros cortos hace que el tratamiento con rapamicina tenga un efecto pernicioso en los ratones. Esto es porque lo que hace la rapamicina es bloquear a mTOR, una ruta que nosotros demostramos en nuestro trabajo que se activa en respuesta a presencia de telómeros cortos y que tiene un efecto protector”, expone a DM Maria Blasco.
Aplicaciones clínicas
Al margen de ese efecto inesperado de la rapamicina, estos resultados ofrecen un “interés clínico para las enfermedades humanas en que los pacientes tienen telómeros críticamente cortos”, afirman Blasco y Martínez.
Los síndromes teloméricos a los que aluden se asocian o están causados por los telómeros cortos. Entre estas patologías, se encuentran la disqueratosis congénita, la anemia aplásica y la fibrosis pulmonar y la hepática, entre otras enfermedades degenerativas que hoy día apenas tienen tratamiento.
El bloqueo de la vía mTOR con rapamicina se consideraba una posible estrategia contra estas enfermedades, pero los resultados del trabajo apuntan a que no funcionaría e incluso podría ser pernicioso.
“Una conclusión de nuestro trabajo es que no se puede generalizar que la rapamicina tenga efectos beneficiosos en proteger del envejecimiento, ya que en patologías asociadas a telómeros cortos en humanos como, por ejemplo, un 30% de los casos de fibrosis pulmonar, nuestros datos indican que tendría un efecto pernicioso. Además, los telómeros cortos se van acumulando según envejecemos”, detalla Blasco.
Sobre-expresión de mTOR
Otra sorpresa para los investigadores fue descubrir que en los ratones con telómeros cortos la vía mTOR está sobreactivada, es decir, sus células son más sensibles de lo habitual a la presencia de alimento.
Los autores interpretan que es precisamente la mayor capacidad de detección de nutrientes lo que permite sobrevivir a estos ratones, una conclusión inesperada que podría abrir nuevas vías de investigación en el tratamiento de los síndromes teloméricos.
“Este descubrimiento indica que la sobreactivación de la ruta mTOR es necesaria para compensar los problemas derivados de tener unos telómeros cortos”, explica Blasco.
De hecho, se sabe que mTOR también está sobreactivada en algunos órganos de ratones de edad avanzada, lo que podría indicar que este es un fenómeno asociado no solo al envejecimiento anormalmente acelerado, sino al envejecimiento fisiológico natural.
La investigación, aunque se ha realizado en modelo animal, plantea nuevas líneas de trabajo con eventuales implicaciones clínicas, como indagar en el efecto de la sobre-expresión de mTOR en ratones con telómeros cortos.
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