Desde la introducción de melfalán, en 1969, la combinación de este agente quimioterápico y prednisona se mantuvo como el único tratamiento del mieloma múltiple (MM) hasta la década de 1990, con la aparición de los primeros fármacos específicos, cuyo número no ha parado de crecer hasta la fecha. Todavía con melfalán y los corticoides como parte del tratamiento, hoy la conjunción de los nuevos fármacos y el trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos (TAPH) ha cambiado significativamente el pronóstico de la enfermedad. En un cuarto de siglo la supervivencia de los pacientes se ha duplicado.
Referencia indiscutida en este campo, Joan Bladé, consultor sénior del Servicio de Hematología y de la Unidad de Amiloidosis y Mieloma del Hospital Clínico de Barcelona, ofrece su punto de vista sobre esta revolución terapéutica del MM, que supone aproximadamente el 15% de todas las hemopatías malignas. De entrada, Bladé recuerda que cabe distinguir dos poblaciones de pacientes: los candidatos a autotrasplante, en torno al 40%, y los que no lo son, el 60% restante. “Dado que el promedio de edad al diagnóstico es de 65-70 años, la edad límite para el autotrasplante, la mitad de los pacientes quedan descartados por este motivo, y el resto, por comorbilidades que lo contraindican”.
En los pacientes candidatos, el manejo estándar consiste en el tratamiento de inducción combinado de tres fármacos (un inhibidor del proteasoma, un inmunomodulador y un corticoide) seguido de dosis altas de melfalán y trasplante autólogo de progenitores, y posteriormente de un tratamiento de mantenimiento con el inmunomodulador lenalidomida, el primer fármaco aprobado para esta indicación.
Remisiones completas
“Las tasas de respuesta con esta estrategia terapéutica son realmente altas, con un 60% de remisiones completas, que además son muy duraderas: un promedio de 5 años. La supervivencia global es superior a los 10 años y un 10% de los pacientes no recaen, por lo que podemos decir que están potencialmente curados”, remarca Bladé. Son cifras extraídas de la experiencia del Clínico: entre 1994 y 2008, de los 122 pacientes trasplantados en primera línea, 12 continuaban en remisión tras 10 años. Dado que parte de ellos no recibió los nuevos fármacos de segunda generación, es de suponer que el porcentaje ha aumentado en los 150 pacientes trasplantados desde entonces.
También ha mejorado mucho el tratamiento de los pacientes no candidatos a autotrasplante. Al tratamiento clásico con melfalán y prednisona se le asoció el inhibidor del proteasoma bortezomib, una combinación (conocida como VMP) que obtiene “unas tasas de remisión completa del 35%y de supervivencia por encima de los 5 años muy superiores a las del tratamiento anterior”. No obstante, en los últimos años han surgido nuevas combinaciones que ofrecen resultados similares o superiores. Una de ellas es lenalidomida más el corticoide dexametasona, que logra “menos remisiones completas que VMP, pero la misma supervivencia a largo plazo”.
Mejor resultado presenta la combinación de VMP y daratumumab, el primer anticuerpo monoclonal aprobado para esta patología. En el ensayo Alcyone, publicado el año pasado en la revista The New England Journal of Medicine y dirigido por María Victoria Mateos, del Hospital Clínico Universitario de Salamanca, esta combinación resultó en un menor riesgo de progresión o de fallecimiento en comparación con VMP en el seguimiento durante 18 meses de más de 700 pacientes de nuevo diagnóstico. Asimismo, la nueva terapia triple con lenalidomida, daratumumab y dexametasona obtiene resultados parecidos, que fueron presentados en el último congreso de la Sociedad Americana de Hematología (ASH), celebrado en San Diego.
“Estas dos combinaciones, tanto la triple como la cuádruple, son los tratamientos más novedosos y ambas logran tasas de remisiones completas por encima del 40%. Falta por determinar la supervivencia, ya que el seguimiento es corto, pero las proyecciones nos indican que probablemente será superior a los 6-7 años”, afirma el experto.
Entre las nuevas aproximaciones terapéuticas, los tratamientos con linfocitos T-CAR han suscitado grandes expectativas en los últimos años, puesto que en los ensayos clínicos -con pocos pacientes y en fase muy avanzada- se han logrado tasas elevadas de respuesta y de remisiones completas.
Duración
El problema es que estas respuestas son poco duraderas. Para Bladé, “las terapias T-CAR son, sin duda, muy prometedoras, pero todavía desconocemos qué nos ofrecerán en el futuro. Por ahora hemos visto la señal de eficacia, con tasas de respuesta altas, y un perfil de seguridad manejable. Sin embargo, estas respuestas suelen ser transitorias: la eficacia se pierde con el tiempo y tras 7-12 meses de promedio al enfermo le vuelve la enfermedad”.
La razón es que se administran en fases muy avanzadas. “Es evidente que hay que ir perfeccionando los tratamientos con linfocitos T-CAR y empezar a aplicarlos en fases menos avanzadas, porque en enfermos con muy mal pronóstico, que han recibido previamente varias líneas de tratamiento, las células cancerígenas ya han desarrollado resistencias”. Bladé pone como ejemplo la trayectoria de daratumumab, que comenzó a probarse en pacientes de muy mal pronóstico, luego en recaídos que habían recibido 1-3 líneas de tratamiento, y hoy está siendo evaluado en primera línea tanto en enfermos no trasplantables, con resultados muy positivos, como en combinación con la terapia triple previa al TAPH en pacientes candidatos.
En todo caso, el doble objetivo futuro para todas las estrategias es, por un lado, “incrementar la calidad y la duración de la respuesta, porque un enfermo en respuesta tiene buena calidad de vida para su edad”, y segundo, “aumentar el porcentaje de pacientes trasplantados potencialmente curados a los 10 años, que ahora es del 10%, y conseguir lo mismo también en los no candidatos”.
‘Myke’, un simposio singular
Joan Bladé ha sido miembro del comité científico del encuentro internacional Myke (Myeloma Knowledge Exchange), en el que, aparte de hematólogos, participaron nefrólogos, cardiólogos y neurólogos que abordaron los condicionantes patológicos respectivos en el MM. También se programó un debate sobre la disyuntiva de emplear de inicio todo el arsenal de fármacos nuevos (all in) u optar por un tratamiento secuencial. “Mi preferencia –recalca Bladé- es siempre all in: aplicar el mejor tratamiento posible tanto en primera línea como en la recaída, porque si nos demoramos puede que el enfermo presente una complicación y ya no lleguemos a tiempo”.
Las inmunoterapias emergentes centraron la intervención de Hermann Einsele, de la Universidad de Würzburg (Alemania), quien abordó tanto los progresos en T-CAR como los ensayos con anticuerpos monoclonales biespecíficos, que se adhieren a la vez a dos antígenos. La vertiente más práctica se desarrolló en workshops en los que se debatió el posible tratamiento del MM latente, el manejo de la enfermedad más agresiva, así como de la refractaria a lenalidomida, y los avances tecnológicos en la evaluación de la enfermedad mínima residual (EMR).
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