El meduloblastoma (MB) es el tumor cerebral maligno más frecuente en niños, con una incidencia anual estimada de un caso por cada 900.000 en Europa –unos 40-50 casos en España-, y supone en torno al 20 por ciento de los tumores pediátricos del sistema nervioso central (SNC). Como en el resto del cáncer infantil, el avance en la identificación de las alteraciones genéticas presentes en estos tumores ha mostrado un panorama heterogéneo, muy distinto al de los cánceres en adultos.
En el caso de este tumor embrionario, que tiene su origen en el cerebelo, los hallazgos genéticos recientes han permitido clasificarlo en cuatro subgrupos moleculares (WNT, SHH, grupo 3 y grupo 4) con características clínicopatológicas y moleculares diferenciadas, que se asocian de forma significativa con la evolución y el pronóstico de los pacientes.
“Durante muchos años la clasificación dependía de la histología, pero la heterogeneidad del comportamiento clínico de estos tumores no siempre casa con el tipo histológico. La nueva clasificación molecular nos ha mostrado que el MB no es una enfermedad, sino varias, cada una de ellas con una evolución clínica distinta”, remarca Cinzia Lavarino, investigadora principal del Laboratorio de Diagnóstico Molecular en el Departamento de Oncología del Hospital San Juan de Dios (SJD) de Barcelona.
Cuatro subgrupos
Lavarino destaca que en esta clasificación molecular del MB ha sido clave el esfuerzo de grupos colaborativos internacionales, como los liderados por el Centro Alemán de Investigación en Cáncer de Heidelberg (Alemania) o el Hospital para Niños Enfermos (SickKids) de Toronto (Canadá), que han aunado buena parte de la casuística mundial. De su análisis genómico se desprende que cada subgrupo presenta alteraciones en una vía molecular que es relevante en su patogénesis. Así ocurre con los subgrupos WNT (wingless) y SHH (sonic hedgehog), antes catalogados como grupos 1 y 2, que reciben el nombre de estas vías de señalización celular alteradas.
Aquí se inscribe el nuevo método de clasificación molecular de los MB desarrollado por este grupo de investigación, que destaca por “su rapidez, precisión y sencillez”. Lavarino explica que tiene su origen en “una petición insistente de los clínicos del centro, que demandaban una clasificación rápida de los pacientes para su inclusión en ensayos clínicos y para su práctica habitual”. Ocurre que, a nivel europeo, el envío de muestras a Heidelberg, donde realizan un barrido de todas las alteraciones epigenéticas del genoma completo del tumor, comporta un coste elevado y los resultados se demoran seis semanas.
Partiendo de los datos genómicos de metilación del ADN cedidos por grupos colaborativos internacionales, Soledad Gómez, biotecnóloga del grupo de SJD, ha analizado y filtrado la información durante dos años “para identificar el número mínimo de marcadores epigenéticos necesarios para poder clasificar de forma precisa y robusta cada subgrupo”. El resultado es un panel reducido de marcadores epigenéticos de los cuatro subgrupos.
Los clínicos del centro demandaban un sistema rápido para poder incluir a los pacientes en ensayos clínicos y para su práctica habitual
En su estudio, publicado en Clinical Cancer Research, los investigadores evaluaron dos clasificadores empleando tanto bases de datos de metilación del ADN de más de 1.500 muestras como biopsias de tumor. Un primer clasificador, basado en seis biomarcadores epigenéticos, logra una rápida clasificación de los subgrupos WNT, SHH y no WNT-no SHH, con una concordancia superior al 99 por ciento respecto a los datos previamente publicados. Y un segundo panel, de cinco biomarcadores, permite diferenciar entre tumores de los grupos 3 ó 4 con una concordancia superior al 92 por ciento.
Teniendo en cuenta que en el centro de Heidelberg emplean una plataforma de más de 450.000 marcadores, el nuevo supone “una alternativa rápida, porque tenemos la clasificación en menos de dos semanas; sencilla, ya que se basa en técnicas moleculares al alcance de los laboratorios de la mayoría de centros en los que se tratan meduloblastomas; precisa y coste-efectiva”, recalca Cinzia Lavarino.
En cuanto a la utilidad clínica de esta clasificación molecular, la experta insiste en que existe un protocolo terapéutico para aplicar, “por lo que los posibles cambios vendrán de la mano de los ensayos clínicos en los que se necesita la clasificación por subgrupos”. Se refiere a la reducción de la radioterapia en el subgrupo WNT, de buen pronóstico, “limitando así las secuelas”, y a los ensayos con un tratamiento dirigido para el subgrupo SHH. “Desgraciadamente, para los grupos 3 y 4 no se vislumbran avances por el momento”, concluye.
Afinar en el pronóstico clínico y el tratamiento en cada tipo
Hoy se sabe que el subgrupo WNT representa el 10 por ciento de los pacientes y tiene “un pronóstico excelente comparado con el resto, con una supervivencia a 5 años superior al 95 por ciento”. Más variable es el pronóstico del subgrupo SHH –el 25 por ciento del total-, con una tasa de supervivencia global por debajo del 80 por ciento; mientras que los grupos 3 y 4 –en torno al 25 y 35 por ciento de los MB, respectivamente- presentan una biología más desconocida y peor pronóstico (supervivencia a 5 años de un 50 por ciento).
Estas tasas de supervivencia han venido mejorando significativamente con el tratamiento multimodal e intensivo, que incluye resección quirúrgica, radioterapia craneoespinal (en mayores de 3 años) y quimioterapia adyuvante, “aunque en muchos casos a expensas de secuelas graves y permanentes”, recuerda la investigadora Cinzia Lavarino. Aparte de la histología, la estratificación tradicional se basa en parámetros que no recogen la heterogeneidad del comportamiento clínico del MB.
Por ello, la clasificación molecular cobra cada vez más importancia. “De hecho”, señala Lavarino, “plantea cambios en las estrategias terapéuticas. Por ejemplo, en el subgrupo WNT, de baja agresividad, se reduciría la radioterapia. Para los SHH que no responden al tratamiento se estudian fármacos dirigidos a las alteraciones de esta vía. Mientras que el grupo 3 con pronóstico desfavorable podría beneficiarse de la intensificación de la terapia de primera línea”.
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