Así se desprende de un estudio que se publica esta semana en Science Translational Medicine, en el que un grupo de científicos del Centro del Cáncer Memorial Sloan Kettering, en Nueva York, demuestra en modelo experimental la eficacia y seguridad de las T-CAR dirigidas a otro antígeno distinto de BCMA. El estudio está coordinado por Renier J. Brentjens, director del Centro de Terapia Celular en el Memorial Sloan Kettering.
Uno de los autores de esta investigación es Carlos Fernández de Larrea, hematólogo en el Hospital Clínico de Barcelona y que se integra en este estudio como parte del equipo del centro neoyorkino. Fernández de Larrea expone que “en el mieloma múltiple, el tratamiento con linfocitos T-CAR ha sido dirigido con éxito principalmente contra el antígeno BCMA. Los ensayos con estos linfocitos han mostrado respuestas significativas en pacientes en fases avanzadas de la enfermedad, pero un porcentaje importante recae durante los siguientes meses. Parte de estas recaídas se deben a la disminución en la expresión en las células plasmáticas malignas del mieloma múltiple del antígeno BCMA. La posibilidad de disponer, dentro de nuestro arsenal terapéutico, de células que puedan dirigirse contra otro antígeno (GPRC5D), muy específico de las células malignas en cuestión y con baja o nula expresión en otros tejidos, es fundamental. El contar con estos linfocitos T-CAR permitiría tratar a pacientes con enfermedad negativa para BCMA, así como aquéllos que progresan o recaen tras el tratamiento con linfocitos T-CAR contra BCMA u otros tratamientos previos (tales como anticuerpos monoclonales) dirigidos contra esta molécula”.
Tras diseñar linfocitos T-CAR dirigidos a GPRC5D, los han estudiado en un modelo murino de mieloma múltiple, donde han constatado un aumento de la supervivencia, incluidos los animales cuyo cáncer no respondía a un tratamiento células T-CAR para BCMA. En modelos de primates, las nuevas T-CAR se mostraron seguras.
“En el estudio, tras explorar una biblioteca de fragmentos variables de inmunoglobulina de una sola cadena (scFvs) específicos contra la molécula GPRC5D, se logró identificar la secuencia más prometedora. Estos resultados se confirmaron en un modelo in vivo de ratón utilizando líneas de mieloma humano. En dicho modelo, los linfocitos T-CAR que incorporaban GPRC5D erradicaron el mieloma y permitieron la supervivencia a largo plazo, incluso en un modelo de escape del antígeno BCMA. Los resultados contra líneas celulares, así como células malignas de pacientes con mieloma múltiple, demostraron in vitro una citotoxicidad específica y una producción de citocinas comparable a los linfocitos T-CAR anti-BCMA”, detalla Fernández de Larrea desde Nueva York.
El siguiente paso en esta línea de investigación, continúa el especialista, “es el inicio de un ensayo clínico para pacientes con mieloma múltiple recaído o refractario utilizando dichos linfocitos T-CAR contra GPRC5D. La respuesta de aquellos pacientes que ya han recibido previamente linfocitos contra BCMA será de especial interés”.
La molécula GPRC5D, además de expresarse en los las células malignas en el mieloma múltiple, está presente en el folículo piloso. No obstante, “la investigación en modelos animales no ha mostrado toxicidad relevante de estos linfocitos T-CAR. Eso incluyó específicamente una cuidadosa observación en los aspectos de toxicidad cutánea o el desarrollo de alopecia, no encontrando evidencia en estos modelos de que la expresión de GPRC5D en el folículo piloso pueda ser relevante. Al tratarse de un tejido con privilegio inmune, es probable que la toxicidad tampoco sea relevante en humanos, pero los resultados definitivos vendrán tras el ensayo clínico”.
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