La biopsia líquida está adquiriendo una especial relevancia en el abordaje del cáncer de pulmón para detectar en ellos mutaciones que son tratables con fármacos orales. De hecho, en 2016 la FDA estadounidense y la EMA europea consideraron que la biopsia líquida podría ser un sustituto de rebiopsia para las mutaciones de resistencia a los inhibidores orales y, el pasado año, la transformación en este campo fue significativa, ya que “el análisis de paneles de genes indican que este procedimiento es útil tanto en tejido tumoral como en sangre”, señala Rafael Rosell, del Instituto Oncológico Rosell, del Hospital Quirón-Dexeus, en Barcelona, y director del Laboratorio de Investigación del Hospital Germans Trias i Pujol, en Badalona.
Un estudio coordinado por el investigador y en el que han participado cinco hospitales del área de Barcelona sobre 185 pacientes pone de manifiesto que “la concordancia entre el análisis de tejidos y de sangre es del 100 por cien”. Esta correlación puede establecerse para las mutaciones de los genes EGFR, ALK, Ros, K-RAS y, en general, para todas las tratables. Otro dato destacable del estudio es que la cohabitación y multiplicidad de alteraciones que aparecen en cáncer de pulmón también se pueden observar en sangre. Actualmente se estudia cómo se pueden tratar.
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Rosell también avanza que las próximas guías de la Asociación Americana de Oncología Clínica (ASCO) para este curso, y de las que Rosell forma parte del panel de expertos, ratificarán un hecho: “La inmunoterapia en combinación con quimioterapia es la opción de cualquier tipo de cáncer de pulmón en estadio IV no microcítico, lo que supone uno de los pasos más importantes para la práctica clínica de este tumor”. En el caso del microcítico, todo parece apuntar a un beneficio similar, pero aún no se ha concretado totalmente.
Sin embargo, los científicos no pierden de vista las toxicidades de las estrategias inmunoterápicas y tratan de “descifrar por qué se registra una elevada frecuencia de efectos secundarios como las neumonitis relacionadas con reacciones inmunológicas, pero que son claramente neumonitis graves”.
En estos momentos, el equipo de Rosell ha accedido a una beca de un programa europeo que analiza, tanto en tejido como en sangre, un panel con la expresión de 600 genes -ya se ha encontrado el primer filtro de genes responsables-y cuyo objetivo es clarificar qué alteraciones confieren más riesgo de neumonitis después de la administración de la terapia basada en estas nuevas estrategias. Las modernas tecnologías, junto a la biopsia líquida, están posibilitando este tipo de evaluaciones que facilitarán el manejo clínico”.
Evolución del cáncer, un reto incesante para los tratamientos innovadores
La mayoría de los tumores de mama hormonodependientes o positivos para los receptores estrogénicos (ER+) responden bien a la terapia hormonal, pero en un 20% de las pacientes, el cáncer reaparece. “Cada vez conocemos más las alteraciones genéticas en el tumor que explicarían ese fenotipo que recurre tras una terapia primaria; curiosamente, en el 80% restante de esos tumores este repertorio genético es curativo”, comenta Carlos Arteaga, director del Centro del Cáncer Simmons de la UT Southwestern, en Dallas. Entre los genes estudiados, están HER2, alteraciones en la vía PI3K, en la del EFGFR y en la de MAPK; también mutaciones en el receptor de estrógeno.
“Estas mutaciones ocurren en el 30% de mujeres que son tratadas con inhibidores de la aromatasa, que es la principal terapia en el cáncer posmenopáusico. Para mí es un ejemplo de una selección natural que ocurre en estos tumores, en relación con los tratamientos cada vez más efectivos que administramos”.
Entre esos fármacos, Arteaga destaca a los inhibidores de cinasas dependientes de ciclinas 4 y 6 (CDK4/6), “uno de los principales avances recientes en el cáncer de mama”. En combinación con las terapias antiestrogénicas “tienen unos excelentes resultados; esa asociación terapéutica se estudia ahora en ensayos adyuvantes. Esperamos datos positivos, con lo que se aumentará la fracción de cánceres que podrán curarse. Muchos pensamos que el motivo por el que estos fármacos funcionan en el cáncer hormonodependiente es que el gen de la ciclina d1 es muy importante para el funcionamiento del receptor de estrógeno. Trabaja con la cinasa dependiente de ciclina, y, por eso, al combinar la terapia antiestrogénica con el inhibidor de CDK, se genera un bloqueo doble en la misma vía”, detalla este reconocido especialista en cáncer de mama.
La pregunta que ahora habrá que responder es cuáles son los mecanismos de resistencia en aquellos pacientes que no se benefician de estos tratamientos. Arteaga reflexiona que “con cada innovación terapéutica estamos creando una nueva naturaleza de tumores, que buscan y ponen en marcha mecanismos de escape”, algo que no ha de verse como una elucubración derrotista sobre la enfermedad: “Lo interesante es que contamos con las herramientas moleculares para interrogar al cáncer resistente”, matiza, “pero hay que admitir que el cáncer es parte de la evolución: los mismos genes que permiten el desarrollo de un tumor son los que hacen posible nuestra existencia; el cáncer los usurpa para poder sobrevivir, a costa del paciente. Con el tiempo podremos eliminar los tumores letales, pero un mundo sin cáncer es un mundo sin evolución”.
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