“Establecer un diagnóstico genético precoz para aplicar los tratamientos más idóneos o, en su caso, realizar un seguimiento muy exhaustivo” son, según señala a DM Alberto Cascón, del Grupo de Cáncer Endocrino Hereditario, que coordina Mercedes Robledo, del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO ,) los primeros beneficios de un hallazgo de este equipo relacionado con tumores neuroendocrionos como los paragangliomas y feocromocitomas: un nuevo gen implicado en el ciclo de Krebs, el DLST, que da lugar a estas enfermedades cuando está mutado. Además de las implicaciones terapéuticas que pueda tener en el futuro, el hallazgo permitirá ampliar el número de familias susceptibles de desarrollar estos tumores que se podrán beneficiar de programas de prevención, detección temprana y seguimiento, según se especifica en un trabajo, en el que también ha participado Laura Remacha, y que acaba de publicar The American Journal of Human Genetics.
Los paragangliomas y feocromocitomas son tumores neuroendocrinos muy raros: se dan tan solo 3-8 casos por cada millón de habitantes. También son los tumores más heredables, en un 35-40%, con entre 15-16 genes de susceptibilidad. En torno a la mitad de estos cánceres están causados por mutaciones en genes que participan en el ciclo de Krebs, una ruta metabólica fundamental de las células a través de la cual obtienen energía. Así, se decidió secuenciar todos los genes involucrados en este ciclo, para ver si “detectábamos algún nuevo causante de paragangliomas/feocromocitomas que fuera desconocido hasta la fecha”.
Paneles genéticos
La investigación detectó que 8 pacientes sin parentesco entre sí mostraban diversas mutaciones en el gen DLST, 4 de ellos con una mutación específica que han demostrado que afecta directamente al desarrollo de la enfermedad. “Es la primera vez que este gen se vincula con cáncer y ya se ha incluido ya en el panel de diagnóstico genético para la detección temprana de la enfermedad”, indica Cascón.
La cirugía es el principal tratamiento para paragangliomas y feocromocitomas, junto con un seguimiento clínico adecuado. Los tratamientos establecibles, más allá de la cirugía, no son muy efectivos, señala el investigador. Por ello, es importante detectar y realizar seguimientos muy directos para, en su caso, poder remitir a cirugía tumores que se encuent
Representación de parte de la proteína producida por el gen DLST. En rojo, la mutación específica que según han demostrado los investigadores está directamente relacionada con el desarrollo de paragangliomas/feocromocitomas. Esta mutación afecta a un aminoácido localizado junto a otro (marcado en azul) que tiene gran importancia para la correcta función de la proteína.
ra en una fase operable“.
Diagnóstico y tratamiento
Aparte de la cirugía, no hay ningún tratamiento aprobado por las agencias europeas ni americanas”, explica Mercedes Robledo, que también es responsable del Grupo U706 del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CiberER). “Por ello, de cara a poder buscar terapias, es muy importante ir descubriendo todos los genes y las rutas moleculares implicadas en la enfermedad”.
Una vez que se realiza el hallazgo, es esencial conocer qué porcentaje de pacientes se explican por este gen y se podrían ver beneficiados de tratamientos que se desarrollen en el futuro. También es posible que puedan ser válidas terapias ya aprobadas para otras enfermedades. “Pero siendo enfermedades tan raras, primero hay que clasificar a los pacientes de manera exquisita antes de ver si ya existen terapias adecuadas para ellos Terapias aparte, y teniendo en cuenta que estos tumores son los más hereditarios, la identificación de nuevos genes tiene un valor fundamental para poder ofrecer un diagnóstico a toda la familia del paciente en el que se ha identificado la mutación. Solo así podrán detectarse los tumores a tiempo”, subraya Robledo.
Un comportamiento enigmático
Otro enigma pendiente es por qué DLST se comporta de forma diferente a otros genes del ciclo de Krebs en la enfermedad. En términos generales, el 20% de los pacientes con feocromocitoma o paraganglioma desarrollarán una enfermedad metastásica.
Los pacientes con mutaciones en este ciclo tienen un mayor riesgo a desarrollar metástasis, debido a que dichas mutaciones causan alteraciones en la expresión de muchos genes, entre ellos algunos relacionados con procesos de invasión. Sin embargo, DLST no muestra este comportamiento.
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