La expansión de la corteza cerebral se inició con el paso a tierra de los anfibios en el periodo Cámbrico (hace 500 millones de años), cuando la diversidad de formas de vida experimentó una gran explosión. Diversas modificaciones hicieron evolucionar la pequeña y primitiva corteza cerebral de los anfibios hasta convertirse en la mucho más grande y compleja de los mamíferos, pero hasta ahora se desconocían los mecanismos que regularon la expansión desde las tres capas de los reptiles y aves (paleocorteza) a las seis de los mamíferos (neocorteza).
Investigadores del Grupo de Neurogénesis y Expansión Cortical del Instituto de Neurociencias -centro mixto de la Universidad Miguel Hernández de Elche (UMH) y el Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC)-, han identificado por primera vez la señal molecular clave para la expansión de la corteza cerebral y la adquisición de su compleja arquitectura. En concreto, fue la regulación de los niveles de actividad de una vía de señalización altamente conservada, la del gen Robo (abreviatura de Roundabout, en inglés “rotonda”), la que hizo posible pasar de una neurogénesis directa y poco ineficaz a otra indirecta y mucho más productiva.
Este hallazgo, publicado en Cell, tiene una importancia sin precedentes porque muestra que la evolución no se debió a la aparición de nuevos genes como se ha sugerido recientemente, sino a la regulación fina de los mecanismos genéticos que ya existen en los reptiles y que son comunes a todos los amniotas.
Desarrollo embrionario
Según explica a DM Víctor Borrell, responsable del grupo, la idea inicial del proyecto era “esclarecer qué aspectos a nivel celular y molecular son diferentes entre la corteza cerebral de los mamíferos, moderna, grande y compleja, y la corteza cerebral de sus antepasados en la evolución, primitiva, pequeña y sencilla”. A partir de esta premisa, se puso en marcha el proyecto, que ha contado con la colaboración de investigadores de la Universidad de Ginebra (Suiza), el Instituto Max Planck (Alemania) y las universidades de Stanford y Thomas Jefferson (EE.UU.).
El equipo de Borrell ha utilizado experimentos de ganancia y pérdida de función génica en embriones de ratones, pollos y serpientes y, también, en organoides cerebrales humanos. En estos experimentos, han introducido ADN recombinante en células madre cerebrales de estas especies, y con ello han modificado la función normal de un par de genes en el desarrollo embrionario del cerebro. Estas modificaciones han permitido por una parte aumentar, y por otra disminuir, la función de dichos genes, de tal forma que se puede deducir su función normal durante el desarrollo.
Gracias a estos experimentos, “se ha demostrado que los niveles bajos del gen Robo, combinados con niveles altos del gen Dll1, son necesarios y suficientes para conducir a la neurogénesis indirecta que permitió el desarrollo de la corteza cerebral cada vez más grande y compleja de los mamíferos”. Además, han comprobado en serpientes y aves que la disminución de la señal de Robo y la potenciación de Dll1 recapitula este proceso evolutivo, dando lugar a la formación de células madre que solo se forman en el cerebro de mamíferos y que son necesarias para la neurogénesis indirecta, también exclusiva de mamíferos.
Cambios cada vez más complejos
Para Borrell, estos resultados “nos explican dos aspectos fundamentales de la evolución de la corteza cerebral: primero, que se produjo un cambio en el modo de generar neuronas a partir de las células madre neurales durante el desarrollo embrionario, pasando de neurogénesis directa en reptiles y aves, a neurogénesis indirecta en mamíferos, y que este cambio fue la clave tanto para que se generen muchas más neuronas y el cerebro sea más grande en mamíferos, como para producir nuevos tipos de neuronas, aumentado la complejidad de la corteza”. En segundo lugar, los resultados demuestran el mecanismo genético responsable de estos cambios celulares durante la evolución, que fue el ajuste en la cantidad de señales moleculares de los genes Robo y Dll1.
“La gran novedad aquí radica en que las señales moleculares de Robo y Dll1 existen desde los insectos y gusanos y que, por tanto, los cambios que hemos encontrado en la evolución cerebral y su fabuloso aumento en tamaño y complejidad se basaron simplemente en modificar cantidades de dichos genes, que es evolutivamente es mucho más sencillo que crear nuevos genes”, destaca Borrell. Otros estudios recientes demuestran que durante la evolución más reciente del cerebro humano también fue importante la creación de nuevos genes, pero el estudio del equipo de Borrell demuestra que esto no fue necesario en las fases tempranas de la evolución de nuestro cerebro.
Investigar en regiones reguladoras
El trabajo del equipo de Víctor Borrell y otros descubrimientos recientes acerca del desarrollo y evolución del cerebro humano han abierto un abanico de nuevos retos en este campo de investigación, tan desafiantes como apasionantes. En primer lugar, es necesario investigar cuáles son las regiones de nuestro ADN que regulan los niveles de expresión génica (regiones reguladoras) y que cambiaron significativamente durante la evolución, e identificar aquellos cambios que afectan a genes importantes para el desarrollo cerebral. Con esta información podremos determinar cuántos y cuáles de estos cambios genéticos producidos durante la evolución tuvieron un impacto profundo en la expansión y complejidad cerebral hasta nuestros días, y con ello aprenderemos cual es el alcance global del mecanismo que acabamos de identificar en un par de genes. Lo más importante a nivel biomédico es que una vez conozcamos cuáles son esos genes y sus regiones reguladoras importantes para el desarrollo cerebral, en todo su tamaño y complejidad, podremos utilizar esa información como herramienta de diagnóstico genético para malformaciones del desarrollo cerebral.
Estas malformaciones acostumbran a ser muy severas y tienen graves repercusiones negativas sobre el desarrollo neural del niño/niña, produciendo un profundo retraso en el desarrollo cognitivo, dificultades de aprendizaje, y normalmente acompañadas de epilepsia intratable. Hoy en día seguimos sin poder dar un diagnóstico genético al 70-80 por ciento de estos pacientes, con todas las repercusiones negativas que eso tiene para los padres y las familias afectadas.
Estudios recientes están empezando a identificar mutaciones en regiones reguladoras del genoma como elemento responsable de estas dolencias. O sea que el mecanismo de regulación génica que el equipo de Borrell ha identificado como esencial en la evolución cerebral sigue vigente, y continúa siendo importante para el correcto desarrollo del cerebro humano. Por tanto, profundizar en estos estudios es una buenísima y muy necesaria apuesta de futuro con esperanzadoras expectativas para el ámbito de la clínica y neurología pediátrica.
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