La distrofia miotónica se origina por expansiones del triplete CTG en el gen DMPK, las cuales secuestran las proteínas MBNL e impiden que realicen sus funciones normales en la célula. Científicos del Instituto de Investigación Sanitaria del Hospital Clínico Universitario de Valencia (Incliva) y el Laboratorio de Genómica Traslacional de la Universidad de Valencia (UV), han descubierto unas moléculas (antagomiRs) que son capaces de aumentar la expresión de las proteínas MBNL y evitar muchas de las alteraciones presentes en modelos celulares y murinos de la enfermedad. En concreto, un antagomiR es un pequeño oligonucleótido altamente modificado para mejorar sus características farmacológicas. Al unirse a un microARN regulador concreto -miR-23b y miR-218-, lo bloquean evitando su actividad como represores naturales de la expresión de las proteínas MBNL, por lo que consiguen aumentar su expresión endógena, que es una diana terapéutica para la enfermedad. El trabajo ha sido publicado en Nature Communications.
Prueba de concepto
Según explica Beatriz Llamusi, coautora del trabajo, la investigación se inició estudiando la regulación de la proteína MBNL: “Múltiples evidencias previas señalaban que la falta de función de esta proteína era la causa de los síntomas más importantes en los pacientes, y estudios en modelos de Drosophila y ratón descubrieron que aumentar la expresión de MBNL era terapéutico, ya que corregía la mayoría de defectos típicos de la enfermedad. Por ese motivo, muchos grupos estudian la regulación de la expresión de la proteína y buscan pequeñas moléculas que sean capaces de potenciarla”, explica. En su caso, conocedores de la importancia de los microARN como reguladores post-transcripcionales, “nos propusimos estudiar cuáles eran los microARN que regulaban a las proteínas MBNL. Nuestra hipótesis era que tales inhibidores podrían utilizarse como terapia en la distrofia miotónica, ya que producirían un aumento de las proteínas MBNL y una consecuente mejora de los fenotipos típicos de la enfermedad”.
Un antagomiR es un pequeño oligonucleótido altamente modificado para mejorar sus características farmacológicas
La primera prueba de concepto “la realizamos en nuestro modelo de mosca, en la que demostramos que miR-277 y miR-304 inhibían la expresión de Mbl, ortólogo en mosca de las proteínas MBNL, y que reducir los niveles de estos microARN en los músculos de moscas modelo de distrofia miotónica tipo 1 (DM1) hacía aumentar Mbl lo suficiente como para conseguir rescatar la regulación alternativa de transcritos dependientes de Mbl”.
Este efecto molecular se veía reflejado en un rescate de la atrofia muscular en las moscas, así como en una mejora de sus capacidades locomotoras. Una vez confirmada la validez de la estrategia, “estudiamos los microARNreguladores de las proteínas humanas MBNL1 y 2. En cultivos de mioblastos de pacientes con DM1, descubrimos que miR-23b y miR-218 regulan la expresión de estas proteínas y que su inhibición mediante antagomiRs (ARN modificados cortos de cadena sencilla) produce un aumento de las proteínas MBNL suficiente como para rescatar los eventos de regulación alternativa alterados en las células de pacientes”.
Inyección subcutánea
Para utilizar la terapia basada en antagomiRs en el modelo de ratón HSALR que presenta la mutación responsable de la enfermedad, se administraron inyecciones subcutáneas de estos compuestos. Así se observó que una única inyección en la región intraescapular a una dosis en el rango bajo de los estándares para este tipo de moléculas, producía en sólo cuatro días un aumento de MBNL, una mejora de la regulación alternativa, un rescate de la miotonía y una mejora de la histopatología de los músculos de las patas traseras. Estudios a más largo plazo realizados en el mismo modelo de ratón “confirmaron que el tratamiento no produce efectos nocivos a las seis semanas de la inyección y que, transcurrido ese tiempo, sigue mejorando la miotonía aunque se hayan reducido significativamente los efectos del tratamiento sobre los niveles de MBNL”.
El tratamiento en modelo animal no resulta nocivo a las seis semanas de la inyección y, transcurrido ese tiempo, sigue mejorando la miotonía
En definitiva, la investigación revela una nueva diana terapéutica cuya manipulación podría suponer por fin un tratamiento para los pacientes. El grupo está ahora centrado en estudiar el papel de estos microARN reguladores en la enfermedad y en desarrollar los antagomiRs que los inhiben como terapia contra DM1. De hecho, su intención es crear una spin-off que se dedicará a desarrollar estas moléculas hasta su estudio en fases clínicas. “Por primera vez, tenemos la oportunidad de convertir algo que surge de nuestra investigación en un beneficio real para los pacientes y vamos a centrarnos en conseguirlo en el plazo de tiempo más corto posible”, concluye Llamusi.
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