Los tumores de mama que carecen de receptores para estrógenos (ER), progesterona y HER2 cuentan con escasas opciones terapéuticas. Si bien no son los más frecuentes -apenas el 15 por ciento de los tumores de mama-, los triple negativos suelen debutar en pacientes jóvenes y se asocian a una mayor tasa de recaídas.
Un equipo de científicos del Instituto de Investigación Sanitaria del Hospital Clínico de Valencia (Incliva) indaga en la consecución de un nuevo biomarcador predictivo en estos tumores, que, a la postre, podría suponer una nueva diana terapéutica. Alejandro Pérez-Fidalgo, oncólogo del Hospital Clínico Universitario de Valencia y uno de estos investigadores, explica que “en los tumores de mama triple negativo es frecuente la presencia de una mutación en la proteína p53”. Este guardián del genoma en condiciones normales gestiona el suicidio celular ante la aparición de errores en el ADN que puedan desembocar en cáncer. Por su parte, otra enzima, Aurora cinasa, que se encarga de la regulación mitótica, también se ha visto aumentada en los tumores triple negativos. “Hay estudios preclínicos que muestran un diálogo entre ambas moléculas: la mutación de p53 incrementa la presencia de Aurora, con lo que aumenta la mitosis, la división celular y con ello, la aparición del cáncer”.
La vía p53-Aurora cinasa puede ser un biomarcador predictivo y diana terapéutica en el subtipo triple negativo
El estudio diseñado en el Incliva analizará en modelos preclínicos la importancia de este diálogo dentro del cáncer de mama triple negativo. “Además, intenta evaluar si las estrategias de combinación de fármacos que tengan por objeto bien la generación de errores en el ADN más la inhibición de Aurora, o bien la modulación de p53 más la inhibición de la cinasa podrían ser un tratamiento válido para las pacientes con el subtipo triple negativo”.
Begoña Pineda, del Incliva, apunta que ya han reclutado a “54 pacientes, con las que habíamos realizado otros estudios epigenéticos, y la idea es aumentar el número”. Será posible gracias al apoyo de la Fundación Mutua Madrileña, que ha destinado parte de sus ayudas de 1,7 millones de euros a la investigación médica para este proyecto. De los 18 estudios financiados por la Fundación, cuatro buscan nuevas oportunidades para el cáncer de mama.
Sinergias esperanzadoras
Es el caso del estudio codirigido por Javier Cortés, del Instituto Ramón y Cajal de Investigación Sanitaria (Irycis), en Madrid, y por Joaquín Arribas, del Instituto de Oncología Valle de Hebron (VHIO), en Barcelona, sobre los mecanismos de resistencia y la eficacia de la combinación de inhibidores de CDK4/6 con los anticuerpos acoplados a fármacos citotóxicos (ADC antibody-drug conjugates).
Los inhibidores de CDK4/6 actúan en la célula tumoral a través de la senescencia, parando el ciclo celular, en lugar de por apoptosis. Ese estado de senescencia aumenta la presencia de proteasas que favorecen la liberación intratumoral del fármaco del anticuerpo conjugado, resume Joaquín Arribas sobre su investigación. “El ADC lleva el fármaco al tumor y los inhibidores de CDK4/6 inducen la senescencia, creándose así una tormenta perfecta del fármaco y su liberación”.
El conjugado anticuerpo-fármaco puede liberarse eficientemente si se induce la senescencia celular
Arribas añade que “los datos preclínicos indican que esta combinación resultará muy efectiva, particularmente en tumores que expresan niveles bajos del antígeno tumoral. Para la prueba de concepto nos centraremos en cáncer de mama avanzado HER2+, pero creemos que es extrapolable a otros tipos. De hecho, nuestra hipótesis es que la terapia podría funcionar en cualquier tumor que pueda tratarse con un ADC”, sugiere. La investigación preclínica se acoplará a ensayos en fase I de ADC frente a HER2, también con la idea de buscar biomarcadores de respuesta o mecanismos de resistencia a la combinación.
Diagnóstico genético y biopsia líquida
Otro de los proyectos impulsados por la Fundación busca mejorar y ampliar el diagnóstico genético de los cánceres de mama hereditarios. En el diagnóstico actual del cáncer hereditario, el informe genético aporta los hallazgos localizados en las regiones exónicas (de codificación para proteínas), dejando fuera otras regiones (reguladoras, intrónicas…), a pesar de que aquí también podrían encontrarse variantes genéticas relevantes para el riesgo del desarrollo tumoral. Según explica la directora de este proyecto, Ana Vega, genetista e investigadora en la Fundación Pública Gallega Medicina Genómica y del Instituto de Investigación Sanitaria de Santiago de Compostela (IDIS), “buscamos, con el empleo de diferentes herramientas de secuenciación como la NGS (next generation sequencing) y de desarrollos computacionales como el deep learning, incluir en el análisis genético las regiones no codificantes e investigar con ellas”.
Con las nuevas técnicas de secuenciación buscamos ampliar el diagnóstico del cáncer hereditario
Así, uno de los objetivos de la investigación es ampliar el hallazgo de alteraciones genéticas que se asocian a la presencia de cáncer de mama hereditario en una familia. “Ahora con un panel de varios genes, que incluye más allá del BRCA1 y BRCA2 a otros implicados en los mecanismos de reparación del ADN (como TP53, PTEN, PALB2, RAD51C y RAD51D), identificamos un 27 por ciento de las alteraciones asociadas al riesgo en una familia. Si ampliamos el estudio a otras regiones, esperamos aumentar esa cifra. Esto es útil en el diagnóstico, pero también para el tratamiento, pues permite encontrar mutaciones hacia las que podrían dirigirse tratamientos”.
Para ello, parten del estudio de 1.500 pacientes con cáncer de mama hereditario, a las que esperan sumar más, a medida que vayan avanzando en los próximos tres años.
La biopsia líquida podría detectar a las pacientes tratadas hace años con más probabilidades de recaída
La detección, en este caso de futuras recaídas, centra la investigación que dirige Aleix Prat, jefe del Servicio de Oncología Médica del Hospital Clínico de Barcelona. “El 85 por ciento de las pacientes con cáncer de mama se cura con tratamiento, pero en un 15 por ciento de los casos, el cáncer vuelve en forma de metástasis. Hoy en día no tenemos ningún método que nos ayude a identificar durante el seguimiento de las pacientes quiénes tienen una elevada probabilidad de que el cáncer vuelva. En este estudio trataremos de identificar, mediante una extracción de sangre, si detectamos ADN del tumor (lo que se conoce como biopsia líquida) en pacientes que hayan sido tratadas por un cáncer de mama hace 4-6 años y estén en controles. El objetivo es ver, por un lado, en qué porcentaje de pacientes detectamos ADN circulante y, por otro, si este marcador nos ayuda a identificar el riesgo de recaída en los próximos cinco años. Para ello, miramos un panel de 60 mutaciones en el tumor, y luego buscamos estas mutaciones en la sangre”, explica Prat sobre una técnica, la biopsia líquida en sangre, que de momento no tiene aplicación fuera de ensayo clínico, pero de la que se espera que “nos permita identificar mutaciones del tumor que puedan ser tributarias de ser tratadas con fármacos dirigidos, o bien nos permita monitorizar la enfermedad”.
Por primera vez es útil el bloqueo de ‘checkpoint’
Por primera vez la inmunoterapia se muestra eficaz en el cáncer de mama triple negativo. El bloqueo inmunoterápico de ‘checkpoint’ se ha estudiado en un ensayo en fase III frente al subtipo triple negativo. Según comenta Ana Lluch, jefa del Servicio de Hematología y Oncología del Hospital Clínico Universitario de Valencia, “los datos de este estudio, que acaban de presentarse a la agencia reguladora estadounidense FDA, indican que esta inmunoterapia aumenta la supervivencia en estas pacientes”. El estudio revela el beneficio de administrar el anti PD-L1 atezolizumab con nab-paclitaxel. Para Lluch es una buena noticia, por cuanto el subtipo triple negativo “es hoy el que más nos preocupa, al no contar claramente con una diana sobre la que podamos actuar”, reconoce la oncóloga.
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