Un estudio multicéntrico, con participación de la Universidad Autónoma de Barcelona, del Instituto de Investigación del Hospital La Paz, del Hospital 12 de Octubre, del Ciberer y del Instituto de Investigación del Hospital de San Pablo, de Barcelona, ha identificado dos genes relacionados con la enfermedad de Bloom.
Los genes, TOP3A y RMI1, relacionados con el retraso de crecimiento prenatal y microcefalia, tienen un fenotipo similar al de la enfermdad de Bloom, según un estudio internacional, que se publica en la revista American Journal of Human Genetics.
Los genes TOP3A y RMI1 están relacionados con el retraso de crecimiento prenatal y microcefalia
Los autores aplicaron técnicas de secuenciación masiva de exomas para el análisis molecular de pacientes con un retraso grave del crecimiento (desde la etapa prenatal) y microcefalia.
Diez familias con mutaciones bialélicas en TOP3A
Con estas técnicas y compartiendo datos clínicos y genéticos a través de la plataforma GeneMatcher, los autores identificaron 10 familias con mutaciones bialélicas en el gen TOP3A. Éste gen codifica la proteína topoisomerasa III alfa (TopIIIα), que se une a la proteína BLM, fundamental para mantener la estabilidad del ADN durante el proceso de replicación, como parte del complejo de la proteína BTRR y promueve la disolución de las uniones dobles de Holliday que ocurren durante la recombinación homóloga.
Las mutaciones identificadas en el gen TOP3A reducen sustancialmente los niveles celulares de la proteína TopIIIα y en consecuencia, las células de los sujetos que presentan estas mutaciones muestran tasas elevadas de “SCE” (Sister chromatid exchange), un intercambio de material genético relacionado con diferentes enfermedades.
La recombinación de ADN no resuelta y los estados intermedios de replicación persisten en la mitosis, lo que conduce a defectos de segregación cromosómica e inestabilidad del genoma, que probablemente explican la restricción de crecimiento observada en estos pacientes y en la enfermedad de Bloom. Igualmente, los pacientes con mutaciones bialélicas de TOP3A presentan características clínicas de disfunción mitocondrial, una observación consistente con la función adicional de TopIIIα en la decatenación del ADN mitocondrial, reportada recientemente.
En resumen, los hallazgos establecen las mutaciones en el gen TOP3A como una causa adicional de talla baja de inicio prenatal asociada a un aumento de SCE e implican a la afectación de la actividad de desconcatenación del complejo de la proteína BTRR en el origen de la enfermedad.
Las mutaciones en el gen TOP3A parecen ser una causa adicional de talla baja de inicio prenatal asociada a un aumento de SCE
En el estudio, coordinado por Andrew Jackson, del MRC Institute of Genetics & Molecular Medicine, de la Universidad de Edimburgo, han participado los grupos dirigidos por Karen Heath (INGEMM, IdiPAZ, Hospital La Paz, Madrid) y Jordi Surrallés (Universidad Autónoma de Barcelona e IIB Sant Pau, Barcelona), integrantes de los grupos CIBERER U753 (liderado por Pablo Lapunzina) y U745 (liderado por Surrallés). También han colaborado endocrinólogos pediátricos del Hospital 12 de Octubre (Madrid).
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