Hoy se celebra el Día Mundial contra el Cáncer, una de las principales causas de morbimortalidad en el mundo. Los datos del proyecto Globocam señalan además que el cáncer seguirá aumentando: el número de nuevos casos alcanzaría los 29,5 millones en 2040. En España, el último informe elaborado por la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM) advierte igualmente del incremento, siendo los tumores de colon y recto, próstata, mama, pulmón y vejiga urinaria los diagnosticados con más frecuencia en 2018. Estos son los que han gozado, lógica y precisamente por el elevado número de afectados, de grandes esfuerzos científicos y terapéuticos.
Sin embargo, la comunidad científica no descansa y, a pesar de los escasos recursos, económicos y de personal, de los que dispone para realizar ensayos, son cada vez más los equipos que centran sus esfuerzos en ofertar respuestas para tumores que, por su complejidad molecular, su escasa afectación o por ser refractarios a las terapias disponibles, quedaban, en cierta medida, relegados terapéuticamente.
El esfuerzo científico destierra así el mito de que existen ‘cánceres de primera y de segunda’. El interés de básicos y clínicos por estos grupos tumorales ha ido en aumento con un firme propósito: ofrecer, primero, un mayor conocimiento y, consecuentemente, potenciales abordajes traslacionales que, en un futuro, sean realidades en la oncología diaria.
El glioblastoma es un claro ejemplo del creciente interés, dado que se trata del tumor cerebral más agresivo, con múltiples mutaciones internas, heterogéneo, de elevada mortalidad y en el que los tratamientos disponibles han fallado. En la Clínica Universidad de Navarra (CUN), el equipo de Ricardo Díez Valle, responsable del Área de Tumores Cerebrales, desarrolla estrategias centradas en virus oncolíticos y a las que podría asociarse la administración de inmunoterapia.
Virus oncolíticos
Los primeros trabajos en fases I y II se han llevado a cabo con la primera generación de virus modificados genéticamente conocidos como 2401, ensayado en 30 pacientes en la CUN y en más de cien en distintos centros de Estados Unidos, con la idea de que el virus oncolítico infecte y elimine las células tumorales. “Con la inyección de este agente viral se ha observado un discreto, pero llamativo, porcentaje de respuestas completas: casi un 10% de pacientes respondieron de forma mantenida en el tiempo. El problema es que el número de casos es aún pequeño y hay que determinar qué subgrupos podrían obtener más beneficios, por qué y si la adición de una molécula inmunoterápica sumaría eficacia”, indica Díez.
La teoría que manejan equipos internacionales que trabajan con virus oncolíticos es que el virus en sí mismo genera una respuesta inmune, lo que sería una forma de inmunoterapia, idea que enlaza con la utilización de otro agente oncolítico, el DNX 2440, cuyo objetivo es que el virus inyectado cerebralmente elimine células tumorales y que genere una respuesta inmune, pero al que se añade una innovación singular, ya que el 2440 “es capaz de inducir la expresión de OX40, molécula coestimuladora del sistema inmune”. Se trata de la primera estrategia mundial de estas características, en colaboración con el MD Anderson Cancer Center de Texas, que ya dispone de 4 pacientes tratados en los que la seguridad ha sido el primer objetivo. En este año se espera incluir a otros 24 afectados. El siguiente paso, para los próximos dos años, sería contemplar la posibilidad de administrar inmunoterapia.
Basada también en virus oncolíticos, acaba de empezar la fase I de un ensayo clínico en el Hospital San Juan de Dios, de Barcelona, para enfrentarse a determinados retinoblastomas infantiles. En un 30% de los casos, este cáncer ocular no se resuelve con la quimioterapia intrarterial, lo que aboca a los pacientes a una cirugía que conlleva pérdida de visión. Con la viroterapia se busca una alternativa para los que sufren afectación bilateral, algo que ocurre en el 40% de los casos, para evitar la ceguera.
El adenovirus, denominado VCN-01, se ha ensayado en dos niñas de 24 meses. Los resultados, así como los detalles de la investigación previa hecha en modelos animales, se acaban de publicar en Science Translational Medicine. El autor senior del trabajo, investigador principal del Hospital San Juan de Dios y coordinador del grupo de Tratamiento del cáncer pediátrico de este centro, Ángel Montero Carcaboso, expone a DM que “el objetivo era determinar si esta es una terapia factible, escalar dosis y determinar la seguridad. Nuestra intención es incluir otros diez pacientes más”.
Las pacientes recibieron las dosis más bajas, “que toleraron bien, con cierta inflamación local. Se produjo vitritis, que conseguimos controlar. La ventaja de estudiar el ojo es que vemos si el tumor está respondiendo o no, algo que en la fase I de un ensayo no suele ser posible”, destaca Montero. Así constataron que los fragmentos de tumores que flotan en el humor vítreo y acuoso se benefician del tratamiento, desaparecen. “Los tumores más grandes, ubicados en las retinas, no reducían su tamaño, lo que tampoco esperábamos por las dosis empleadas”.
Ensayo piloto en retinoblastoma pediátrico.
El adenovirus VCN-01 está diseñado para que solo pueda replicarse y lisar selectivamente las células con una mutación en el gen RB1. Este tumorsupresor, además de estar alterado en el retinoblastoma, se encuentra implicado en muchos otros tipos de cáncer. De hecho, el adenovirus, desarrollado inicialmente por el grupo de Ramón Alemany, del Instituto Catalán de Oncología (ICO), se está ensayando también en otros tipos de tumores, entre ellos el de páncreas, con resultados esperanzadores, recuerda Montero. Para el científico, “la viroterapia es una estrategia muy prometedora, no solo por su vertiente oncolítica sino también porque es inmunoestimuladora: es más fácil que nuestro sistema inmune reconozca y elimine un tumor infectado. Puede ser una gran herramienta en el futuro, si bien hacen falta más ensayos”.
Pero si hay un tratamiento reciente que ha derrumbado el muro del pronóstico infausto en ciertos cánceres, en concreto en los hematológicos, es la terapia con linfocitos T-CAR. Javier Briones, coordinador adjunto del Grupo Español de Terapia CAR, recuerda los llamativos resultados: “Un 40% de respuesta completa en linfoma, un 80%, en leucemia aguda linfoblástica, y eso en enfermos que habían recibido varias líneas de tratamiento”. Pero también matiza que “la mitad de ellos recaen. Por eso, tenemos que seguir investigando”. El grupo de Briones, en el Hospital San Pablo, de Barcelona, trabaja de forma pionera con linfocitos T de memoria como célula predominante de las CAR. “Frente a las habituales células Tefectoras, los datos preclínicos son mejores en cuanto a capacidad antitumoral y se espera algo similar con los pacientes. Los ensayos que vamos a empezar en los próximos meses van en esa dirección”. Junto con las células T de memoria, otra posible vía de mejora es recurrir a las células NK, aunque la experiencia con estas es incipiente. También lo es con las células T gamma delta, otra posible vía de optimización. Para Briones, las células T-CAR tendrán un papel claro en ciertos cánceres, pero aún hay que sumar pacientes para conocer su verdadero alcance. No obstante, ”la terapia CAR que usamos ahora no será la misma en unos años: evolucionará hacia un diseño diferente al actual”.
Linfocitos T específicos
La administración de linfocitos, concretamente los T, también es el eje central de una innovadora terapia celular que desarrolla el Grupo de Inmunoterapia e Inmunología de Tumores del Instituto de Oncología del Hospital Valle de Hebrón (VHIO), en Barcelona, y que sigue muy de cerca las enseñanzas que Alena Gros, investigadora principal de este equipo, adquirió junto a Steve Rosenberg, cuyo equipo publicó hace unos meses en Nature Medicine los resultados positivos de esta estrategia en un cáncer de mama metastásico HER2.
Alena Gros, del Hospital Valle de Hebrón, de Barcelona.
En laboratorio, el cultivo de muestras tumorales humanas en interleucina-2 favorece el crecimiento del linfocito T que elimina las células tumorales, se multiplica, se expande y recupera su funcionalidad frente a un tumor que, de forma natural, se protege de ellos. Los linfocitos T que interesan al grupo del VHIO son linfocitos T específicos contra neoantígenos, que reconocen marcas tumorales concretas y que derivan de mutaciones específicas de tumor, más conocidos como linfocitos infiltrantes de tumor (TIL): son la base de esta terapia celular y “son capaces de atacar al tumor con una especificidad exquisita”, señala Gros, quien insiste en que “el planteamiento para terapia real para pacientes es expandir estos linfocitos T, a escala masiva, pero con condiciones de seguridad y calidad muy exhaustivas, que han comenzado con pasos intermedios como el de las validaciones clínicas”. Colabora con el VHIO el Banco de Sangre y de Tejidos de Barcelona que dispone de la infraestructura necesaria para producir este producto o fármaco celular en condiciones controladas y clínicas.
Los TIL seleccionados contra neoantígenos parecen funcionar en los tumores más inmunogénicos, como melanoma o pulmón, pero la intención del grupo de Gros es aumentar la eficacia en otros tipos tumorales epiteliales como cáncer de mama, colon o páncreas, tal y como se experimenta actualmente en el Instituto Nacional del Cáncer de Estados Unidos y, sobre todo, “su aplicación a cáncer metástasico refractario a las líneas estándar de tratamiento y de diversa índole: mama, colon y páncreas, entre otros”. No obstante, la investigadora es realista y subraya que actualmente la terapia ofrece una eficacia del 15%, lo que debe abrir “otras nuevas vías de estudio y mejora para aumentar las respuestas completas que se han registrado y refinar el producto celular”.
Por una solución inmediata para la investigación en cáncer en España
Xosé R. Bustelo y Luis Paz-Ares
Presidente y presidente-electo respectivamente de la Asociación Española de Investigación sobre el Cáncer
El Día Mundial contra el Cáncer es una buena oportunidad para evaluar cuál es la salud de la investigación en cáncer de nuestro país en estos momentos. El Informe sobre el Estado de la Investigación en Cáncer en España, realizado recientemente por nuestra organización en colaboración con la Asociación Española Contra el Cáncer (AECC) y la Fundación La Caixa, ha puesto de manifiesto que los científicos españoles que trabajan en cáncer tienen una productividad científica comparable a investigadores de países de nuestro entorno, una alta capacidad de obtener fondos internacionales y una participación muy activa en la realización de ensayos clínicos. Sin embargo, el informe revela también que este impulso ha quedado cercenado tras el inicio de la crisis en el 2010.
Desde ese annus horribilis, se detecta una reducción progresiva en los niveles de financiación, del número de científicos que investigan en cáncer y un envejecimiento significativo de estos. La inversión en ensayos clínicos sin interés comercial también ha caído drásticamente. Otros países de nuestro entorno han decidido, por el contrario, incrementar una media del 25% la financiación de la investigación en cáncer durante el mismo periodo. Si no queremos detener el progreso en el conocimiento y tratamiento de esta enfermedad, es obvio que esta tendencia negativa tiene que cambiar ya. Para ello, nuestra Asociación propone la puesta en marcha de políticas que apuesten por la investigación básica y traslacional en cáncer, así como la implantación de una estrategia nacional que permita abordar de forma integrada los retos todavía existentes que afectan al diagnóstico y tratamiento de pacientes de cáncer. También consideramos que nuestro sistema no puede esperar a nuevos presupuestos del Estado maravillosos, planes de la ciencia consensuados o políticas que impliquen soluciones a largo plazo. Necesitamos soluciones inmediatas que reviertan o, al menos palíen, este deterioro de nuestro sistema de investigación.
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