El melanoma es uno de los tumores más agresivos, que puede derivar en metástasis desde los primeros momentos, cuando la lesión tiene un grosor de tan solo milímetros. Esta metástasis ocurre, además, de una manera aparentemente caótica, ya que en ella están implicados muchos procesos que ocurren simultáneamente, pero que no parecen guardar relación entre sí. Ahora, científicos del Grupo de Melanoma del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), en colaboración con el Hospital 12 de Octubre, acaban de encontrar un orden en este caos, mediante un trabajo que prueba de que estos procesos metastásicos no ocurren a través de mercenarios independientes, sino que están coordinados por un capitán general: la proteína p62.
El estudio descubre que uno de estos guerreros controlados por p62 es FERMT2, una proteína que no se había relacionado antes con la metástasis en el melanoma, y demuestra que tanto FERMT2 como p62 podrían convertirse en un marcador pronóstico de la evolución de la enfermedad en los pacientes. Estos importantes hallazgos han sido elegidos por la prestigiosa revista Cancer Cell como protagonista de la portada del número de enero de 2019.
Un resultado inesperado
“Es muy difícil poner orden en los mecanismos que conducen al melanoma y encontrar cuál es el código de barras que define a este tumor”, explica Marisol Soengas, jefa del Grupo de Melanoma. Esto es así, porque las células del melanoma acumulan un elevadísimo número de alteraciones en el ARN –el material genético que permite crear las proteínas–. Además, indica Soengas, “hay más de 1.500 proteínas que se unen al ARN y la gran mayoría está sin estudiar”.
Su grupo había encontrado que una de las características que distingue el melanoma de otros tumores es la regulación de un proceso de autolimpieza celular denominado autofagia. Este es un sistema por el cual todas las células, también las tumorales, eliminan componentes que ya no necesitan, y de los que extraen energía para continuar desarrollándose.
Con esta base, los investigadores comenzaron a explorar p62, una proteína habitualmente relacionada con autofagia en los procesos tumorales. “Nos interesaba p62 porque se la había descrito como uno de los yin y yang del cáncer, por ser capaz de favorecer o inhibir los tumores según el contexto”, remarca Panagiotis Karras, primer autor del estudio. Analizando sus niveles en biopsias de melanomas de pacientes, observaron que, a mayor progresión del melanoma, más elevados son los niveles de p62. Sin embargo, mediante el uso de modelos animales, comprobaron que, en este tumor, p62 no es determinante en la autofagia.
Primera caracterización
Para hallar la principal función de p62 en el melanoma, los investigadores realizaron un completo estudio -ómico, que ha empleado las tecnologías bioinformáticas más punteras para obtener la primera caracterización en detalle de p62 y de todos los procesos en los que está implicada en melanoma, estudiando la expresión de los genes involucrados en estos procesos (transcriptómica), la estructura y función de las proteínas (proteómica) y las interacciones que ocurren entre ellas (interactómica).
En próximos pasos de la investigación, los científicos intentarán validar estos resultados en un mayor número de biopsias, así como profundizar en este código de barras del melanoma que lo separa de otros tumores agresivos.
El trabajo está financiado por el Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades, la Asociación Española Contra el Cáncer, el Team Science Award for Women in Scientific Research de L’Oréal Paris USA-Melanoma Research Alliance, the Worldwide Cancer Research, la Maratò de TV3, Fundación La Caixa, Fundación Mutua Madrileña, el Instituto de Salud Carlos III y el Ministerio de Sanidad, Consumo y Bienestar Social.
Metástasis coordinada, no cáotica
Gracias a este estudio integral, los investigadores descubrieron una nueva e inesperada función de p62: controlar la vida media de otras proteínas implicadas en la metástasis del melanoma. Soengas continúa: “Reclutando determinadas proteínas de unión al ARN, de entre las 1.500 descritas, p62 controla múltiples proteínas que favorecen las metástasis a través de procesos tan aparentemente independientes entre sí como supervivencia, metabolismo, ciclo celular o invasión. Ahora vemos que estos procesos no son independientes, sino que tienen un regulador común”.
Este trabajo fue más allá todavía, en encontrar qué otros factores regulados por p62 podrían afectar también a la supervivencia de los pacientes. De este modo, identificaron una nueva proteína, FERMT2, que correlaciona con un peor pronóstico de los melanomas metastásicos. “Para nosotros, los patólogos, fue interesante encontrar que tanto p62 como FERMT2 están aumentadas en muestras de pacientes con metástasis del melanoma, porque hasta el momento no disponemos de buenos marcadores de progresión tumoral”, indica José Luis Rodríguez-Peralto, jefe de Servicio de Anatomía Patológica del Hospital 12 de Octubre en Madrid, coautor de este trabajo.
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