La irrupción de la inmunoterapia ha supuesto una revolución y un hito en la oncología reciente y, de forma más concreta, en el abordaje de determinados cánceres como el melanoma o el de pulmón. En este último hoy se puede empezar a hablar de largos supervivientes en pacientes tratados con este tipo de fármacos, lo que da una idea del potencial de esta terapia y de la influencia que tienen ya en la práctica clínica diaria.
Jesús Corral
“Aún no hay datos que indiquen que en el paciente tratado con inmunoterapia se deba administrar otra vez; se está investigando y aquí son esenciales las combinaciones”
Sobre ese potencial, sobre el enfermo candidato ideal a la inmunoterapia y sobre los nuevos retos para que este tratamiento empiece a utilizarse más allá de pacientes con cáncer de pulmón en fase avanzada se habló en la mesa redonda Inmunoterapia en cáncer de pulmón, organizada por Diario Médico y Roche, compañía que ha desarrollado el primer inhibidor de PD-L1, atezolizumab, con indicación en pacientes con cáncer de pulmón previamente tratados.
En mesa participaron cinco oncólogos médicos: Patricia Cruz, del Hospital Universitario La Paz; María Sereno, del Hospital Universitario Infanta Sofía; Belén Rubio Viqueira, del Hospital Universitario Quirón de Madrid; Fabio Franco, del Hospital Universitario Puerta de Hierro, y Jesús Corral, de la Clínica Universitaria de Navarra en Madrid.
¿Por qué en este órgano?
El de pulmón es, según los estudios, uno de los cánceres que parecen más sensibles al efecto terapéutico de los fármacos inhibidores de punto de control inmunitario (checkpoint). Para María Sereno, esto se debe básicamente a que este tipo de tumor “tiene un alto porcentaje de neoantígenos, de mutaciones somáticas que a priori pueden favorecer la inmunogenicidad que pueden tener estos tumores y, por tanto, su vulnerabilidad ante el efecto de determinadas inmunoterapias”.
Belén Rubio 
“El biomarcador PD-L1 no es perfecto, por eso seguimos investigando; el TMB implica una tecnología e interpretación que no está al alcance de cualquier centro”
En principio, coincidieron los expertos, no parecía que el cáncer de pulmón fuese a tener una reacción al tratamiento con inmunoterapia similar a la que se obtiene en el caso del melanoma. Sin embargo, sostuvo Fabio Franco, los estudios básicos de análisis de carga mutacional sí que han apoyado lo que los oncólogos observan en la práctica clínica: “Hemos visto que el cáncer de pulmón tiene gran carga de mutaciones, debido en gran medida a la exposición al tabaco, y por tanto es un tumor también muy sensible a la inmunoterapia”, explicó.
No obstante, como matizó Jesús Corral, la inmunoterapia no ha demostrado el mismo efecto en el cáncer de pulmón microcítico que en el no microcítico. “En el cáncer no microcítico de pulmón la inmunoterapia funciona independientemente de la histología, tanto en la estirpe no escamosa, donde más avances ha habido, como en la escamosa. Sin embargo, a pesar de la heterogeneidad mutacional que tiene el microcítico de pulmón, que aunque es minoritario es un tumor muy agresivo, la magnitud de beneficio que se ha obtenido con la inmunoterapia es mucho menor”.
Para Belén Rubio, el porqué de esta diferencia aún es una incógnita. De hecho, afirmó, los oncólogos esperaban que la inmunoterapia hubiese tenido mejores resultados en el cáncer microcítico de pulmón por las cargas mutacionales que tiene, ya que suele afectar a grandes fumadores. “Esto deja claro que no solo va a ser importante la carga mutacional, sino que también va a tener relevancia conocer qué tipo de mutaciones afectan al sistema inmune, o cómo es el comportamiento frente al tumor. Y todo eso está por definir bien”, explicó.
Patricia Cruz
“Casi todos los pacientes en algún momento van a ser candidatos a un inmunoterápico: ha cambiado la perspectiva del tratamiento”
Como afirmó Patricia Cruz, hoy en día la inmunoterapia se encuentra en la práctica clínica habitual de los oncólogos en diferentes momentos de la enfermedad como en el cáncer localizado, localmente avanzado y metastásico.
Para Jesús Corral, los estudios preliminares, y aún con pocos pacientes, en neoadyuvancia “son espectacularmente interesantes, porque en pacientes que son potencialmente operables, al administrarles quimioterapia más inmunoterapia o inmunoterapia sola, se consiguen porcentajes de respuesta completas patológicas, es decir, ausencia de tumor en la pieza que extirpa el cirujano, en torno al 80 por ciento solo con dos infusiones de una inmunoterapia”. Unos datos que, matiza, ahora hay que corroborar, labor para la que ya hay estudios en fase III con más pacientes en marcha y que, de confirmar los datos, “pueden cambiar la manera de tratar a los pacientes”. Sin dejar el contexto de enfermedad localizada, otro avance lo constituye para Sereno los datos maduros recientemente comunicados de un estudio en el que después de quimioterapia y radioterapia se administra a los pacientes anti-PD-L1; “frente a placebo los resultados a favor de continuar con inmunoterapia un año son muy positivos”.
Fabio Franco
” Los beneficios de la inmunoterapia van más allá de la supervivencia, al implicar la calidad de vida de los enfermos: el porcentaje de pacientes con toxicidad es bajo y suelen ser manejables”
No ve tan claro Corral, sin embargo, el valor que va a tener la inmunoterapia en pacientes ya operados. “En ese aspecto sí que hay ensayos clínicos con muchos pacientes en marcha, pero creo que el papel de neoantígeno, al haber extirpado el tumor, no sé hasta qué punto tendrá valor la inmunoterapia como para prolongar el tiempo libre de enfermedad del paciente”.
A ese inconveniente Patricia Cruz añadió que “siempre es más difícil” demostrar la magnitud de beneficio en adyuvancia: “Demostrar a día de hoy una magnitud de beneficio que supere a la quimioterapia a partir de un estadio inicial va a ser muy complicado. Lo que sí está claro y fuera de toda duda es el beneficio de la inmunoterapia en la fase metastásica y localmente avanzada”.
Buscar el mejor perfil
“Disponemos de unos biomarcadores y unas características físicas del paciente, pero no un perfil exacto del enfermo que pueda beneficiarse de la inmunoterapia”, sostuvo Cruz. Una opinión que compartió Jesús Corral, que hizo referencia al biomarcador PD-L1, actualmente de referencia a la hora de decidir si un paciente debe recibir tratamiento con inmunoterapia. “En la enfermedad metastásica cuando el PD-L1 es superior al 50 por ciento nos ofrece la posibilidad de administrar al paciente un fármaco en monoterapia, pero también tenemos la evidencia de que siendo menos del 50 por ciento, incluso negativo, la quimioterapia más la inmunoterapia es una estrategia válida. En estadio III, por otra parte, solo podemos dar inmunoterapia en pacientes con PD-L1 igual o superior al 1 por ciento”.
María Sereno
“Gracias a los avances terapéuticos de los últimos años, ya no es la excepción ver a pacientes que llevan tres años con cáncer de pulmón en estadio metastásico”
Para Fabio Franco “está más claro” cuáles son los pacientes que probablemente no tengan tantos beneficios de la inmunoterapia: “Pacientes con un mal estado funcional, con mucha carga tumoral o aquellos en los que la enfermedad ha progresado muy rápidamente después de una primera línea de tratamiento… Probablemente, en las curvas de supervivencia de la inmunoterapia son los pacientes que caen al principio del tiempo de evolución”, afirmó.
“Prácticamente, todos los pacientes en algún momento de su enfermedad van a ser candidatos a la inmunoterapia”, añadió por su parte Jesús Corral. Para el oncólogo de la Clínica Universidad de Navarra en Madrid, “el problema va a ser elegir en qué momento y con qué tratamiento se va a beneficiar el paciente y cómo se secuencia para obtener el máximo beneficio en el enfermo”.
Conclusiones
Práctica clínica habitual
La inmunoterapia ha demostrado su beneficio en diferentes momentos -fase localizada, localmente avanzada y metastásica- del cáncer de pulmón no microcítico; independientemente de su histología; este beneficio no se logra en el microcítico.
Elegir la secuencia
Prácticamente todos los pacientes en algún momento de su enfermedad van a ser candidatos a la inmunoterapia. El problema va a ser elegir en qué momento, con qué tratamiento y con qué secuencia se va a obtener el máximo beneficio.
Buen perfil de seguridad
La oncología se basa en la evidencia y a partir de ella hemos aprendido que la edad no es un problema para administrar la inmunoterapia. Tampoco las comorbilidades. El estado funcional del paciente es lo que orienta la decisión.
Marcadores
La combinación de los biomarcadores PD-L1 y TMB sería mucho más precisa, pero no es fácil. El PD-L1 se obtiene en un análisis inmunohistoquímico que se hace en muchos hospitales; el TMB no se puede implantar todavía en cualquier hospital.
En ese sentido, según María Sereno, el hecho de que los oncólogos cada vez tengan más experiencia y más conocimientos sobre la inmunoterapia, hace que éstos ya tengan una mayor capacidad para “seleccionar a los pacientes por criterios no solo académicos, sino también por experiencia, con parámetros puramente clínicos”.
En lo que sí coincidieron todos los expertos es en destacar que otros factores, como la edad, el sexo o los hábitos de vida, puedan influir a la hora de decidir si un paciente recibe o no tratamiento con inmunoterapia. “La oncología se basa mucho en la evidencia y en base a ella hemos aprendido que la edad no es un problema. El problema es el estado funcional del paciente”, explicó Belén Rubio, a lo que María Sereno añadió que, a diferencia de con la quimioterapia, con la inmunoterapia “las comorbilidades no limitan y tampoco son un problema”.
El biomarcador TMB
El cada vez mayor conocimiento de las características genómicas de los tumores ha provocado que el PD-L1, el marcador hasta ahora más estudiado y aplicado a la hora de decidir un tratamiento con inmunoterapia, haya sido puesto en entredicho por algunos expertos, opinión que comparte Belén Rubio: “Sabemos que no es el biomarcador perfecto, y por eso seguimos buscando. Parecía que lo iba a ser, pero es muy dinámico e intervienen muchos factores que hacen que no sea tan puro como otras alteraciones moleculares”.
En ese contexto últimamente va ganando importancia el biomarcador de carga mutacional TMB (tumor mutational burden), que como explicó Jesús Corral “parece que complementa al PD-L1”. En ese sentido, para María Sereno, “lo ideal” sería una combinación del PD-L1 y el TMB. “La combinación sería mucho más precisa, pero no es fácil. El PD-L1 es un análisis inmunohistoquímico que se hace de forma local en muchos hospitales; y el TMB no”.
A esa complejidad del TMB arguyó también Belén Rubio: “El TMB implica una tecnología de análisis genómico importante, cara y que no es fácil de interpretar. No se puede implantar en cualquier hospital. Como concepto es un marcador buenísimo, pero hay que seguir estudiándolo, ya que a día de hoy no hay datos para utilizarlo”. “Datos sí hay, lo que pasa es que son datos retrospectivos en la mayoría”, rebatió Corral, que añadió que si estuviese disponible se utilizaría más de lo que se hace ahora.
Calidad de vida de los pacientes tratados
Al ser un tratamiento relativamente reciente, todavía es difícil determinar el impacto real de la inmunoterapia en la cronicidad de los enfermos. Para Fabián Franco, no obstante, lo que está claro es que hay “un porcentaje importante de pacientes que no reciben inmunoterapia que continúan vivos a los dos o más años”.
Una opinión que corroboraron el resto de expertos, que consideraron que la inmunoterapia ha permitido alargar en el tiempo el “largo superviviente”, concepto que incluso podría revisarse a la luz de los nuevos datos. “Ya no es la excepción ver a pacientes que llevan tres años con cáncer de pulmón en estadio metastásico”, añadió María Sereno.
Para Franco, además, la inmunoterapia tiene beneficios que van más allá de la supervivencia y que se muestran a nivel clínico y de calidad de vida de los pacientes, que durante y tras el tratamiento “tienen un perfil muy distinto al de los pacientes que tenemos en segunda o tercera línea con quimioterapia, que se encuentran mucho más debilitados”.
En ello, para Jesús Corral, tiene mucho que ver el hecho de que la inmunoterapia sea menos tóxica, lo que permite que también puedan acceder a ella más pacientes. Esto, sin embargo, no significa que el tratamiento no genere efectos secundarios, pero “es una toxicidad diferente, que hay que aprender a manejar de manera muy multidisciplinar. No son complicaciones que te vienen dadas como con la quimioterapia, sino que hay que pensarlas, estar más pendiente. Pero hay que lanzar el mensaje de que estas complicaciones son raras, poco frecuentes, y que en la mayoría de ocasiones se resuelven con corticoides”.
Belén Rubio, por último, sostuvo que como con todo fármaco nuevo “hay una fase de aprendizaje”, pero destacó como positivo que cada vez se estén implicando más especialidades en el control y manejo de esas toxicidades. “Eso también es lo interesante de la inmunoterapia, que nos engloba a todos: cardiólogos, nefrólogos, reumatólogos, dermatólogos, endocrinos… Ellos también están haciendo su curva de aprendizaje”.
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