La aplicación de las tecnologías de secuenciación masiva (o NGS, Next Generation Sequencing) ha acelerado en los últimos años el diagnóstico genético de las enfermedades renales hereditarias (ERH), así como el desarrollo de tratamientos para algunas de ellas. En el primer campo es una referencia el Laboratorio de Biología Molecular de la Fundación Puigvert de Barcelona, que ha desarrollado una herramienta diagnóstica consistente en un panel de 140 genes cuyo análisis mediante NGS posibilita el diagnóstico etiológico en tres de cada cuatro casos. La investigación en una amplia cohorte de pacientes, publicada en Kidney International, les ha valido el prestigioso Premio Íñigo Álvarez de Toledo a la mejor investigación clínica en nefrología de 2019.
El estudio se centra en los dos tipos de ERH más frecuentes, las quísticas y las glomerulares, entre las más de 150 enfermedades descritas. Todas ellas se consideran raras (menos de un caso por cada 2.000 habitantes) salvo una, la poliquistosis renal autosómica dominante (PQRAD), cuya prevalencia aproximada es de 1/1.000 y afecta al 6-10% de pacientes con terapia renal sustitutiva (TRS), ya sea en diálisis o trasplantados. De hecho, las nefropatías hereditarias en su conjunto representan del 10% al 15% de los pacientes en TRS, y pueden llegar al 20% en población pediátrica.
Todos estos casos son causados por mutaciones de genes, pero el diagnóstico molecular sigue siendo un desafío, tanto por la variabilidad fenotípica como por la propia heterogeneidad genética. “Cuando un clínico detecta que un paciente tiene hematuria o proteinuria, que se observa en las analíticas de orina, y una vez descartadas causas secundarias como las infecciosas o las inmunológicas, puede sospechar una enfermedad glomerular de causa genética, sobre todo en niños y en casos con antecedentes familiares. Y lo mismo puede decirse de las ERH quísticas: cuando observa quistes en el riñón en una ecografía, una vez descartado que sean adquiridos por la edad o por diálisis, sospecha que son de causa genética. Pero ocurre que hay más de un centenar de genes que si están mutados causan quistes, por lo que sólo el estudio genético permite precisar el diagnóstico”, explica Elisabet Ars, genetista y responsable del Laboratorio de la Fundación Puigvert.
Estudio clínico
Tras dos décadas de funcionamiento, la llegada de la NGS a la práctica clínica permitió a este equipo superar la lentitud de la secuenciación de primera generación (Sanger) y ser pioneros a escala mundial en la NGS aplicada a nefropatías hereditarias. En 2014 fueron los primeros en publicar la secuenciación del gen PKD1, causante de la PQRAD, mediante la técnica de captura de sondas, “que permite identificar mutaciones que son indetectables con otros métodos”, subraya Ars. Este bagaje facilitó la puesta a punto de su panel de 140 genes –“muy eficiente y robusto”- para el diagnóstico de ERH quísticas y glomerulares.
Elisabet Ars, investigadora de la Fundación Puigvert de Barcelona.
El trabajo premiado recoge la experiencia con esta herramienta diagnóstica aplicada a 421 pacientes, cuyo estudio genético se realizó en la Puigvert a partir de muestras propias y del resto de Cataluña y España. El estudio constó de dos fases: en la primera, de validación, se testó la técnica en 116 pacientes con mutaciones ya conocidas. “Conseguimos una sensibilidad del 99%, por lo que decidimos ya utilizarla en el diagnóstico de rutina”. En esta segunda fase, la cohorte diagnóstica incluyó a 305 pacientes, en los que se llegó al diagnóstico definitivo en 222. “Es decir”, señala la experta, “logramos una eficiencia diagnóstica del 73%, que es muy elevada”.
De esta forma se confirmó el diagnóstico clínico en la mayoría de casos, pero en un 17% sirvió para establecer el diagnóstico correcto, ya fuera en pacientes con un diagnóstico clínico inespecífico (15%) o erróneo (2%). “Evidentemente, poder conocer la etiología exacta de la enfermedad tiene implicaciones clínicas para el paciente, como, entre otras, la posibilidad de ser tributario de tratamientos más específicos, derivarlo a otros especialistas para determinar si hay otros órganos afectados u ofrecerle asesoramiento genético en la toma de decisiones reproductivas”.
Asesoramiento genético
Este último punto entronca con el enfoque diagnóstico diferenciado que requieren las nefropatías hereditarias, puesto que su estudio no es el del paciente aislado, sino el de toda su familia. Así, el diagnóstico molecular es crucial para el consejo genético preciso, especialmente en la esfera reproductiva. Es paradigmático el ejemplo de la poliquistosis renal autosómica recesiva (PQRAR), una EHR ultrarrara especialmente grave y de inicio muy temprano. “En estos casos de herencia recesiva, en que ambos padres son portadores sanos del gen mutado, existe una posibilidad del 25% de tener un hijo afectado en cada gestación, por lo que el diagnóstico genético prenatal o preimplantacional es clave en la toma de decisiones”, remarca Ars.
Otras de las utilidades del diagnóstico genético de las ERH son la identificación de mutaciones en familiares todavía asintomáticos o, en función del gen mutado, la detección de síndromes hereditarios con afectación multisistémica, como la esclerosis tuberosa.
Asimismo, la identificación de genes mutados en los estudios genéticos ha impulsado el desarrollo de nuevas terapias específicas. “Cuando comencé en este campo –recuerda la experta-, hace dos décadas, sólo tenía tratamiento específico la enfermedad de Fabry. Hoy disponemos de tratamientos para la poliquistosis renal autosómica dominante, la esclerosis tuberosa, la cistinosis, el síndrome hemolítico urémico atípico o la hipofosfatemia ligada al cromosoma X. Y también hay ensayos clínicos en marcha con fármacos prometedores para el síndrome de Alport, la nefropatía hereditaria glomerular más frecuente”.
Nuevo panel diagnóstico
A la espera de más novedades terapéuticas, la investigación traslacional del equipo de Elisabet Ars avanza: han desarrollado un nuevo panel diagnóstico de más de 400 genes que, además de nefropatías quísticas y glomerulares, abarca todas las ERH, incluyendo las tubulopatías/nefrolitiasis, como la cistinuria, y las anomalías congénitas del riñón y del tracto urinario (CAKUT).
Dada su baja prevalencia, la atención clínica de estas enfermedades se ve beneficiada con la centralización. En este sentido, la Fundación Puigvert es un centro especializado en nefrología (además de en urología y andrología) y pionero en la creación de una unidad especializada de ERH –un modelo seguido por otros hospitales-, que además es de referencia en Cataluña para nefropatías minoritarias.
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