En plena temporada de gripe estacional y con la amenaza del nuevo coronavirus (COVID-19) que azota China, nuevas investigaciones apunta hacia la inmunoterapia como innovadora vía para el apoyo en el control del virus de la gripe. Desde la pandemia de la gripe de 1918, existe el concepto de que el plasma de pacientes que han sufrido la infección gripal puede utilizarse como después como tratamiento de otros pacientes infectados, fenómeno que se reprodujo con el abordaje del virus del Ébola, ya que originaba respuestas de protección, quedando el concepto de que, aunque el plasma es mucho más que anticuerpos neutralizantes, los denominados anticuerpos inhibidores de hemaglutinina (HAI) ejercen protección frente a la proteína hemaglutinina del virus de la gripe y tienen capacidad para neutralizarlo.
“Presentar títulos elevados de anticuerpos anti-HAI tiene un correlato de protección frente al virus de la gripe, según el concepto que se ha tenido tradicionalmente, aunque nunca se habían hecho estudios randomizados. Sin embargo, los últimos datos ratifican que la calidad de los citados anticuerpos es más relevante que la cantidad, sobre todo en pacientes con complicaciones graves derivadas de la gripe”, lo que se traduce en una innovadora inmunoterapia , explica a DM Eduardo Fernández-Cruz, jefe de Servicio de Inmunología Clínica del Hospital Gregorio Marañón, de Madrid, y co-director y segundo firmante en un estudio mundial cuyo objetivo ha sido buscar, mediante inmunoterapia, nuevas estrategias para tratar la gripe en pacientes hospitalizados con complicaciones graves. Ha contado con la colaboración del National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) de Estados Unidos, que lidera Anthony Fauci, y han participado junto al Gregorio Marañón, el Hospital La Paz y el Hospital Universitario HM Montepríncipe, ambos en Madrid, y el Hospital Universitario de Álava.
Se ha analizado, por primera vez, la protección mediante inducción de inmunidad efectiva mediante anticuerpos
Esta investigación, que publica Lancet Respiratory Medicine, da un giro a las bases del tratamiento de la enfermedad a través de la identificación de una nueva manera de inducir protección contra el virus de la gripe “analizando, por primera vez y de forma contundente la protección mediante inducción de inmunidad efectiva tras el tratamiento con anticuerpos, lo que constituye un abordaje de inmunoterapia, frente a los virus influenza A y B, que causan las epidemias mundiales y frente a los que hay que inmunizarse periódicamente con vacunas de relativa eficiencia ya que pueden variar cada año debido a su alta tasa de mutaciones que se producen en las zonas del virus que reconoce y neutraliza el sistema inmune.
“La pregunta clave del estudio ha sido: ¿si dispongo de una gammaglobulina hiperinmune, con HAI anticuerpos, en títulos elevados se puede utilizar como tratamiento inmunoterápico sobre todo para las complicaciones en los pacientes más graves?”, señala el también miembro fundador, desde 2006, de la red INSIGHT del NIAID americano, para estudios internacionales de enfermedades infecciosas.
Diseño de anticuerpos específicos
Según datos de la Organización Mundial de la Salud cada año se producen entre 250.000 y medio millón de muertes anuales por la gripe. Se calcula que la afecta al 20% de la población, porcentaje que puede elevarse hasta el 50% en grupos de riesgo, enfermos en los que, precisamente, se ha centrado el estudio. El trabajo ha permitido demostrar que en los mecanismos inmunológicos de protección frente a la gripe hay una discordancia, es decir que una mayor cantidad de anticuerpos no significa una mayor eficacia terapéutica, como se creía. “Este ensayo ha servido para identificar una manera de dar protección que no es la clásica y eso nos puede llevar ahora a seguir investigando sobre cómo hacer el diseño de anticuerpos específicos que sean de alta afinidad para tratar más eficazmente la gripe en futuras pandemias”.
En el nuevo estudio han participado durante cinco años, nueve países de todo el mundo y hasta 34 centros hospitalarios, cuatro españoles y entre ellos el Gregorio Marañón que a través de Fernández Cruz ha diseñado el protocolo y monitorizado el ensayo clínico a nivel mundial. Esta diversidad de población de distintos países ha permitido analizar las infecciones estacionales de los hemisferios Norte y Sur, con muestras muy representativas y datos muy consistentes, por lo que también “consideramos que son fiables”.
El estudio ha analizado las infecciones estacionales de los hemisferios Norte y Sur, lo que ha ofrecido datos consistentes y bastante fiables
La duración del estudio, de cinco años, ha permitido analizar las infecciones estacionales de los hemisferios Norte y Sur, con muestras muy representativas y datos consistentes y fiables. Una de las principales conclusiones del estudio, cuya diana han sido pacientes que habían contraído la gripe por virus Influenza A y B y que estaban hospitalizados por complicaciones asociadas, es que la inmunoterapia aplicada no ofrecía efectividad por la cantidad de anticuerpos administrados en una infusión de gammaglobulina hiper-inmune, sino por la calidad de los mismos medida por su alta afinidad para unirse al virus y neutralizarlo. Según Fernández-Cruz, los resultados explican las diferentes estrategias a desarrollar frente a los dos tipos fundamentales de virus de la gripe A y B. Lo más relevante es que se describe por primera vez un forma eficaz de tratar a los pacientes con enfermedad grave por gripe B, a través de utilizar anticuerpos que se unen con gran potencia o alta afinidad a los virus de tipo B mediante inmunización pasiva con una gammaglobulina hiperinmune con anticuerpos de alta afinidad anti-B”.
Calidad o alta afinidad
A su juicio, esa parece ser la clave fundamental, no la cantidad de los niveles de anticuerpos que aparecen en suero tras la inducción, en forma de vacunas, o tras administración, mediante inmunoterapia, de altos títulos de anticuerpos, “sino la calidad de los anticuerpos, concebida como afinidad alta o capacidad fuerte de unirse a las zonas neutralizantes del virus, que aparecen en suero tras la profilaxis con vacunas o la inmunoterapia específica”.
Aunque hay grupos en los que el riesgo de desarrollar complicaciones secundarias a la gripe son mayores: embarazadas, niños menores de 6 meses, adultos mayores de 65 años y pacientes con comorbilidades por otras patologías; precisamente los que han sido estudiados: los que presentaban diabetes, enfermedad renal crónica o estaban bajo tratamientos con inmunodepresores. “En principio se buscaba saber si junto al tratamiento clásico con fármacos antivirales específicos, que aunque protegen no siempre son suficientes en estos pacientes, la inmunoterapia supondría un beneficio para estas personas que por sus complicaciones tienen un mayor índice de morbilidad y mortalidad.
La inmunoterapia podría suponer un beneficio para personas con riesgo de desarrollar complicaciones importante secundarias a la gripe, con un mayor índice de morbimortalidad
Esta nueva estrategia inmunoterápica consistió en extraer anticuerpos del plasma de donantes que ya habían pasado la gripe de las cepas A, que es la más frecuente, y de la cepa B. Una vez identificada, mediante tecnología PCR, el tipo de gripe que tenían los pacientes hospitalizados se les aplicaba en menos de 48 horas, desde la aparición de los primeros síntomas de la gripe, junto a los antivirales, la inmunoterapia, una infusión de gammaglobulina intravenosa hiperinmune (hIGIV) que ya contenía los anticuerpos frente a estas cepas. Esta terapia suponía, según el abordaje clásico de la enfermedad, “elevar la cantidad del título de anticuerpos HAI frente a Influenza A y B en estos pacientes y por tanto aumentar la protección contra el virus y evitar la progresión de la enfermedad”.
En principio, el ensayo arrojó unos resultados sorprendentes, aclara Eduardo Fernández-Cruz “y es que a pesar de haber aplicado la inmunoterapia con hIGIV y elevar la cantidad de anticuerpos frente al virus tipo A, la enfermedad progresaba en muchos de los pacientes con gripe A tratados. Por el contrario, aquellos pacientes con gripe B, a los que se les administró este mismo tratamiento pero con menos anticuerpos de tipo B, porque al ser una gripe menos frecuente hay menos cantidad de ellos en el plasma de los donantes, “se produjo una mejoría y un beneficio clínico muy importante para los pacientes, demostrándose mediante un ensayo de afinidad que los anti-HA frente al virus B de la hIGIV tenían 10 veces más potencia para unirse y neutralizar el virus Influenza”.
Este trabajo ha permitido demostrar que en los mecanismos inmunológicos de protección frente a la gripe hay una discordancia, es decir que una mayor cantidad de anticuerpos no significa una mayor eficacia terapéutica, como se creía. “Este ensayo ha servido para identificar una manera de dar protección que no es la clásica y eso nos puede llevar ahora a seguir investigando sobre cómo hacer el diseño de anticuerpos específicos que sean de alta afinidad para tratar más eficazmente la gripe en futuras pandemias”, añade el especialista del Marañón.
Confirmación y apoyo en potencial pandemia
El Instituto de Salud de los Estados Unidos (NIH), Instituto Nacional de Alergia y Enfermedades Infecciosas (NIAID), patrocinador del estudio que acaba de publicarse, está ahora gestionando el reclutamiento de centros en el mundo para desarrollar la segunda fase de confirmación de dicha terapia protectora usando la gammaglobulina hiperimmune frente a gripe B de alta virulencia en pacientes hospitalizados de riesgo, ya que, además de confirmarse la estrategia terapéutica, “podría ser muy útil en una futura pandemia, que no se puede descartar epidemiológicamente con los virus influenza, en la que las vacunas y tratamientos antivirales específicos serían insuficientes y podrían generar una alta morbilidad y mortalidad como ya ha ocurrido en épocas anteriores con estos virus de alta tasa de mutabilidad”, señala Fernández-Cruz.
España participaría en este grupo multinacional del NIAID de USA (INSIGHT) siendo el Hospital General Universitario Gregorio Marañón el hospital seleccionado de referencia y gran experiencia para este nuevo ensayo clínico.
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