Los autores, dirigidos por el Grupo de Genética Molecular del Instituto de Investigación de Enfermedades Raras (IIER) del ISCIII, han generado organoides de hígado para investigar más en profundidad los mecanismos de inicio y desarrollo del déficit de alfa-1 antitripsina (AAT), enfermedad causada por el gen SERPINA1, que afecta a los hepatocitos, las células del hígado.
La investigación se ha realizado en colaboración con otros dos grupos del ISCIII, concretamente el Grupo de Terapia Génica y la Unidad de Bioinformatica, y también con investigadores del Hospital Doce de Octubre de Madrid, la Universidad de Cambridge en el Reino Unido y la Facultad de Medicina de Hannover, en Alemania. Los resultados se publicaron en Hepatology International.
Los organoides son estructuras celulares tridimensionales derivadas de células madre procedentes de diferentes tejidos, que pueden ser expandidos a largo plazo y diferenciarse, de manera que reúnen las principales características y funcionalidad del órgano, lo que permite una reproducción del modelo de enfermedad para estudiar mejor sus causas y consecuencias.
Beatriz Martínez-Delgado, investigadora del Grupo de Genética Molecular del ISCIII y autora principal del trabajo, explica que el desarrollo de estos organoides “se basa en la capacidad de estas células madre pluripotentes para formar estructuras que se asemejan a un órgano cuando se cultiva en sistemas tridimensionales (3D) bajo condiciones de cultivo adecuadas”.
Numerosas aplicaciones
Estos ‘mini-órganos’ tienen numerosas aplicaciones. Pueden utilizarse para la investigación más básica, que busca comprender los mecanismos genéticos y moleculares de las enfermedades, pero también pueden utilizarse para ensayar nuevos tratamientos, con especiales beneficios para el avance de la medicina personalizada y la medicina regenerativa.
Partiendo de biopsias de hígado extraídas de pacientes afectados de esta enfermedad rara, y comparándolas con personas sanas, los autores del trabajo han comprobado que los organoides derivados de los pacientes que tienen una mutación concreta que causa la enfermedad (la mutación Z-AAT) reproducen de manera fiel las principales características moleculares de la patología, algo clave para mejorar su estudio.
Martínez-Delgado explica que las proteínas mutadas que los investigadores generaron en los hepatocitos de los organoides forman “agregados intracelulares que impiden la secreción al medio extracelular de forma muy parecida a como ocurre en el hígado de los pacientes”. Incluso hemos visto que en individuos portadores de una copia alterada del gen ya aparecen evidencias de algunos signos de la enfermedad. Los organoides desarrollados “son un sistema ideal para estudiar la respuesta a diferentes estímulos, lo que nos va a permitir investigar en profundidad los mecanismos de inicio de la enfermedad”.
La enfermedad hepática asociada al déficit de AAT está poco estudiada hasta el momento, debido en gran medida a la dificultad de acceder al hígado de pacientes para su estudio y a la escasez de buenos modelos celulares. Por ello, la generación de organoides es una herramienta muy útil para poder avanzar en enfermedades raras como ésta, aunque los autores consideran que también podría hacerse extensible a otras muchas enfermedades hepáticas.
La investigadora del ISCIII concluye que el desarrollo de organoides “es una tecnología muy prometedora para la posible aplicación en el futuro de la terapia génica mediante edición genética en enfermedades causadas por fallos en un solo gen, denominadas monogénicas. Tres de las características de los organoides que los hacen tan útiles son su gran viabilidad de desarrollo en cultivo, su estabilidad genética y la capacidad de ser implantados in vivo.
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