estudio liderado por investigadores del Instituto Hospital del Mar de Investigaciones Médicas (IMIM), ha determinado, por primera vez, la importancia de un mecanismo celular que puede ser clave para el tratamiento de los tumores metastásicos. El trabajo ha demostrado el papel de una proteína, la cinasa IKKalfa, en la capacidad de reparación de las células tumorales. Se trata de un factor clave para la resistencia al tratamiento y la diseminación del tumor, según el último número de Molecular Cell.
Es la primera vez que se identifica la función de IKKalfa en este proceso y su “papel fundamental es la de facilitar la activación de ATM, el cual es un elemento clave para que tenga lugar el proceso de reconocimiento y reparación del daño en el ADN”, explica a DM Lluís Espinosa, director del Grupo de investigación de Mecanismos moleculares del cáncer y las células madre del IMIM e investigador del CIBER del Cáncer (CiberONC) y uno de los autores principales del estudio.
Los investigadores han analizado el papel de esta proteína, activada por las mutaciones de los oncogenes BRAF y KRAS, presentes en la mayor parte de los tumores más agresivos. La función de esta proteína consiste en facilitar la reparación del daño al ADN de las células tumorales que ha provocado el tratamiento quimioterápico, hecho que las hace más resistentes a la acción de estos fármacos. Se trata de una función clave para el abordaje del tratamiento, ya que el estudio ahora publicado, demuestra de forma concluyente que combinar la acción de un inhibidor del oncogen BRAF con quimioterapia la desactiva y acaba con el tumor.
Efecto directo sobre la reparación del ADN
“IKKalfa es quien ejerce el efecto sobre la reparación del ADN. Aunque actualmente no existen inhibidores específicos contra dicha proteína, los inhibidores de BRAF, que están en uso en la clínica, son capaces de inhibir también a IKKalfa. La estrategia está en combinar los inhibidores de BRAF con los agentes que inducen daño al ADN, como los agentes usados en quimio o radio-terapia convencionales”
Estos mismos oncogenes, además de convertir las células normales en tumorales, hacen que puedan reparar mejor el daño que le provocan los agentes quimioterápicos o la radiación, y las hacen más resistentes. Es decir, hacen un doble juego, facilitando la transformación tumoral y protegiendo el tumor del daño que imponen los quimioterápicos y la radiación gamma.
La estrategia se basa en combinar los inhibidores de BRAF con los agentes que inducen daño al ADN como los que se emplean en quimio o radioterapia convencional
“La presencia de estas mutaciones dificulta mucho el tratamiento”, explica el investigador, pero también “es una ventaja ya que si, gracias a estas mutaciones, la célula tumoral es más resistente al daño, la eliminación de su actividad con fármacos que se encuentran actualmente en la práctica clínica, la hacen especialmente sensible a los tratamientos. Y esto es lo que hemos demostrado”.
Análisis con tumores de pacientes humanos
Los investigadores comprobaron el papel de la proteína IKKα y su importancia como diana terapéutica, implantando en ratones tumores de colon de pacientes humanos que habían desarrollado metástasis y resistencia al tratamiento. Los resultados del estudio mostraron que los animales que no recibieron tratamiento o solo fueron tratados con inhibidores de BRAF o quimioterapia murieron. Pero los que recibieron un tratamiento que combinaba estos inhibidores con quimioterapia sobrevivieron. Es más, se pudo comprobar que las células tumorales habían muerto. Estos datos también se han podido confirmar con muestras in vitro.
Con respecto a los posibles beneficios futuros en la clínica, Espinosa señala que “si los resultados obtenidos en ratones se reproducen en los pacientes podríamos hablar de una nueva posibilidad terapéutica para pacientes con tumores, o metástasis, resistentes al tratamiento convencional con quimioterapia”.
El estudio ha contado con investigadores del Grupo de Células madre y cáncer del IMIM, así como a médicos de los servicios de Oncología Médica y de Anatomía Patológica del Hospital del Mar, e investigadores del Instituto Catalán de Oncología (ICO) -Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (Idibell) y del CiberONC. También han participado miembros de la Unidad de Proteómica del Centro de Regulación Genómica de Barcelona (CRG), y del The Francis Crick Institute de Londres.
Ensayo en pacientes con fármacos ya existentes
Los impulsores del estudio quieren iniciar ahora un ensayo clínico en pacientes con cáncer, aprovechando el hecho que los medicamentos utilizados en el estudio ya existen y se utilizan en la práctica clínica. En primer lugar, se analizarán sus posibilidades en el tratamiento del cáncer de colon y recto, pero no se descarta que también sea útil en cualquier clase de tumor con presencia de los oncogenes BRAF y KRAS, como sería el caso del cáncer de páncreas o el melanoma.
Unas expectativas que resume Clara Montagut, firmante del trabajo, jefa de sección de Oncología Digestiva del Servicio de Oncología Médica del Hospital del Mar, investigadora del IMIM y del CIBERONC, apuntando que “los resultados del estudio son nuevos y prometedores y abren nuevas vías de tratamiento para el cáncer. Pero antes de llegar a los pacientes, habrá primero que realizar un ensayo clínico para confirmar los resultados de eficacia y caracterizar los efectos secundarios en humanos”.
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